Plasmodium cynomolgi ‐ Thận trọng với sự gia tăng loài ký sinh trùng sốt rét lây truyền từ khỉ sang người (Phần 1)

Trong những năm qua, vai trò của loài Plasmodium knowlesi ‐ một loài ký sinh trùng sốt rét trong tự nhiên lây truyền từ khỉ duôi dài hoặc khỉ đuôi heo (Macaca fascicularis, M. nemestrina) sang người qua trung gian muỗi Anopheles leucosphyrus ‐ đã được ghi nhận với các bằng chứng rõ rệt.

Danh sách các loài ký sinh trùng khỉ truyền thông qua các nghiên cứu thực nghiệm đã được chứng minh có thể gay nhiễm cho con người gồm có Plasmodium cynomolgi, Plasmodium simium, Plasmodium inui, Plasmodium brasilianum và Plasmodium knowlesi và hiện này vẫn chưa giới hạn. Tại Malaysia, P. knowlesi chiếm đến 79,95% tổng số ca sốt rét (23.143/3.635 ca từ 2011‐2021 ở hai bang Sabah và Sarawak), trở thành nguyên nhân hàng đầu gây bệnh, vượt qua các loài khác như Plasmodium falciparum và P. vivax. Sự gia tăng nhanh chóng của ca nhiễm P. knowlesi, cùng với khả năng gây bệnh nặng do chu kỳ sinh sản ngắn (24 giờ), đã đặt ra áp lực lớn lên các hệ thống y tế khu vực, đồng thời làm nổi bật tính phức tạp của sốt rét lây truyền từ động vật sang người. Các nghiên cứu gần đây, như của Fornace KM và cộng sự (2023), chỉ ra rằng nạn phá rừng và tiếp xúc giữa người ‐ khỉ ‐ muỗi là các yếu tố chính thúc đẩy sự lây truyền, làm tăng 20% nguy cơ nhiễm ký sinh trùng sốt rét ở các khu vực bìa rừng.

Bên cạnh sự quan tâm đáng kể dành cho loài P. knowlesi, thì một loài ký sinh trùng khác là P. cynomolgi đang nổi lên như một mối quan ngại mới. Trước đây, P. cynomolgi chủ yếu được xem là ký sinh trùng sốt rét của khỉ, với ít báo cáo về lây nhiễm ở người và do đó ít được quan tâm so với P. knowlesi. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây tại Malaysia, Thái Lan, Campuchia cho thấy sự gia tăng số ca nhiễm P. cynomolgi ở người, đặc biệt ở những khu vực gần rừng, nơi khỉ sinh sống. Điều này làm dấy lên lo ngại về khả năng lây truyền từ động vật sang người của loài này, vốn có hình thái tương tự P. vivax và khả năng tạo thể ngủ (hypnozoite) trong tế bào gan, gây ra các đợt sốt tái phát khó kiểm soát. P. cynomolgi là một ví dụ điển hình và hoàn chỉnh của một bệnh lây truyền từ động vật ang người gần đây. Sự xuất hiện của P. cynomolgi không chỉ làm phức tạp thêm bức tranh dịch tễ học của sốt rét lây truyền từ động vật mà còn đặt ra nhu cầu cấp thiết trong việc đánh giá lại các chiến lược giám sát, chẩn đoán và kiểm soát, vốn trước đây chủ yếu tập trung vào P. knowlesi.

Về phân loại khoa học, loài P. cynomolgi thuộc miền (domain) của các sinh vật có tế bào nhân thực (eukaryotic cells), clade là Sar/Alveolata, ngành Apicomplexa, lớp Aconoidasida, bộ Haemospororida, họ Plasmodiidae, giống Plasmodium và loài P. cynomolgi (Mayer và cs., 1907). Vòng đời phức tạp của các loài Plasmodium spp. ở linh trưởng không phải con người (non‐human primates), với các giai đoạn trong gan, hồng cầu và trong muỗi, không chỉ phản ánh sự thích nghi tiến hóa của ký sinh trùng mà còn làm nổi bật khả năng lây nhiễm từ động vật sang người. Các loài như P. knowlesi, P. cynomolgi, P. simiovale và P. brasilianum đã được ghi nhận lây nhiễm tự nhiên sang người, đặc biệt ở các nước trong khu vực Đông Nam Á, Trung và Nam Mỹ, nơi con người tiếp xúc gần với quần thể khỉ và muỗi Anopheles.

Trong bối cảnh phá rừng và mở rộng dân số làm gia tăng giao thoa người ‐ động vật, nguy cơ lây truyền sốt rét từ linh trưởng sang người ngày càng trở nên đáng lo ngại. Đặc biệt, sự gia tăng gần đây của loài P. cynomolgi ở người, với khả năng tạo thể ngủ gây ra tái phát, cùng với P. knowlesi, là một loài chiếm tỷ lệ cao trong cơ cấu ca bệnh sốt rét ở Đông Nam Á, đặt ra thách thức lớn cho các chiến lược kiểm soát và loại trừ sốt rét toàn cầu.

Hình 1. Khả năng lây truyền ký sinh trùng sốt rét giữa người và linh trưởng

Một số đặc điểm sinh học của Plasmodium cynomolgi

P. cynomolgi đã được phát hiện với nhiều chủng khác nhau ở trên khỉ, nó được nghiên cứu và báo cáo lần đầu tiên bởi tác giả Mayer và cộng sự tại Đức vào năm 1907. Nghiên cứu này liên quan đến một loài khỉ Macaca cynomolgus nhập khẩu từ Java, Indonesia. Năm 1937, H.W. Mulligan đã nghiên cứu và mô tả lại nó là chủng Mulligan (hay còn gọi chủng M). Vào cuối những năm 1950, chủng P. cynomolgi Bastianielli (hay còn gọi là chủng B) đã được P.C.C. Garnham tìm thấy. Các chủng P. cynomolgi mới khác như Berok, Cambodian, Gombak, Ceylonensis và Smithsonian đã được phân lập từ quần thể khỉ và muỗi. Trong số các chủng được nghiên cứu trên khỉ Macaca mulatta, chủng B thường biểu hiện mật độ ký sinh trùng trung bình cao hơn so với chủng Mulligan (M).

Ký sinh trùng P. cynomolgi được phân biệt dựa trên các đặc điểm hình thái của hồng cầu bị nhiễm, bao gồm cả hạt Schüffner. Hồng cầu bị nhiễm ký sinh trùng P. cynomolgi sẽ to ra và đôi khi có thể bị biến dạng, với các thể tư dưỡng của P. cynomolgi biểu hiện các chấm nhiễm sắc thể đơn, đôi hoặc ba.

Hình 2. Lịch sử phát hiện và nghiên cứu về loài P. cynomolgi

Nghiên cứu về chủng M và B của P. cynomolgi cho thấy thời gian phát triển của chủng này ở gan lần lượt là 15 đến 20 ngày và 16 đến 37 ngày. Chu kỳ hồng cầu lên đến 48 giờ, với thời gian tiền ẩn ở người là 19 ngày.

Ở khỉ Macaca speciosa và Macaca mulatta ‐ những vật chủ thường được biết đến, giai đoạntiềm ẩn (prepatent period) kéo dài từ 7 ‐ 16 ngày. Ngoài ra, chu kỳ vô tính ở hồng cầu của P. cynomolgi kéo dài trong 48 giờ. Loài P. cynomolgi có xu hướng lựa chọn xâm nhập vào hồng cầu lưới (hồng cầu non), trong giai đoạn sớm các tế bào hồng cầu bị nhiễm to ra đáng kể khi ký sinh trùng non phát triển đến gần một nửa kích thước của tế bào vật chủ ban đầu.

Khi ký sinh trùng trải qua các giai đoạn phát triển của nó, có sự gia tăng các hạt Schüffner và sắc tố. Một điểm tương đồng có thể quan sát được xuất hiện với P. vivax trong giai đoạn tư dưỡng muộn (già), khi cả tư dưỡng và thể phân liệt đều biểu hiện có các hạt Schüffner. Khi trưởng thành, P. cynomolgi tạo ra trung bình 16 thể hoa thị (merozoite), thường dao động từ 14 đến 20. Không có bằng chứng về sự hình thành và “cô lập” hay ẩn cư của ký sinh trùng P. cynomolgi trong máu như các trường hợp nhiễm P. falciparum.

Đặc điểm sinh học của P. cynomolgi rất giống với các loài non‐Laverania (hay Non‐falciparum), với thời gian ủ bệnh và thời gian tiền ẩn ngắn hơn so với P. falciparum.

Hầu hết khỉ thuộc giống Macaca và Presbytis là các vật chủ tự nhiên của P. cynomolgi. Ngoài các khỉ Macaca, các giống khác (Aotus và Saimiri) cũng được dùng rộng rãi trong các nghiên cứu thực nghiệm nhằm tiếp cận đánh giá các khía cạnh khác về sinh học ký sinh trùng, sinh lý bệnh và kháng thuốc. Các điểm khó khăn khi nghiên cứu loài này là nuôi cấy liên tục P. vivax từ lâu khó hoàn thành, thì các mô hình về khỉ có sử dụng loài P. cynomolgi được coi như là một “cánh cửa tốt” đối với nghiên cứu sinh học và sinh lý bệnh P. vivax về mặt tương đồng di truyền giữa hai loài KSTSR này.

Trong điều kiện tự nhiên, P. cynomolgi đã được báo cáo như một trường hợp nhiễm đơn thuần và/ hoặc nhiễm trùng phối hợp với các loài KSTSR ở khỉ khác như P. inui, P. coatneyi và P. fieldi. Một nghiên cứu tổng hợp cũng đã báo cáo tỷ lệ hiện mắc P. cynomolgi trung bình là 33,05% trên khỉ Macaques từ Malaysia. Tại Philippines, tỷ lệ hiện mắc P. cynomolgi trung bình là 23,2% trên quân thể khỉ đuôi dài M. fascicularis nuôi nhốt và hoang dại. Fungfuang và cộng sự báo cáo một tỷ lệ hiện mắc tương tự P. cynomolgi 20% ở Thái Lan trên quần thể các loài khỉ M. fascicularis, M. leonina, M. arctoides.

Hình 3. Hình thái của P. cynomolgi nuôi cấy trong hồng cầu khỉ

Loài P. cynomolgi phát triển sớm giai đoạn giao bào và có thể tạo thành thể ngủ (giai đoạn ở gan), tương tự như các loài P. vivax và P. ovale gây nhiễm cho người. Những điểm này cho thấy có sự tương đồng về mặt sinh học giữa loài P. cynomolgi với loài ký sinh trùng sốt rét ở người là P. vivax.

Bảng 1. Các đặc điểm sinh học của một số loài ký sinh trùng sốt rét

P. fal: P. falciparum; P. viv: P. viv; P. ova: P. ovae; P. know: P. knowlesi; P. cyn: P. cynomolgi

Các nghiên cứu về đặc điểm bộ gen của P. cynomolgi cũng được thực hiện và cho kết quả khá tương đồng về mặt đặc điểm di truyền với P. cynomolgi và P. vivax.

Hình 4. Các lớp trực hệ của năm bộ gen các loài Plasmodium spp.

Hình 4. cho thấy số lượng lớn các cụm được chia sẻ giữa các loài, xác nhận số lượng gen giống nhau giữa các loài. Tổng cộng có 242 cụm giữa P. vivax và P. cynomolgi, nhấn mạnh rằng chúng có quan hệ gần gũi hơn so với các loài khác. 103 cụm được chia sẻ giữa P. ovale, P. vivax và P. cynomolgi có thể cung cấp thông tin chi tiết về các gen liên quan đến giai đoạn thể ngủ trong gan.

Hình 5. Cây tiến hoá của các Plasmodium spp. dựa trên bộ gen ty thể

Hình 6. Cây tiến hoá các protein bề mặt MSP3 và MSP6 của ký sinh trùng sốt rét

Điểm tương đồng về hình thái và di truyền của P. cynomolgi và P. vivax có thể góp phần vào việc nhận dạng không đầy đủ ký sinh trùng ở khỉ trong các trường hợp nhiễm trùng ở người tại Tiểu vùng Sông Mê Kông mở rộng (GMS). Những bệnh nhân này có triệu chứng được chẩn đoán mắc bệnh sốt rét bằng kính hiển vi hoặc test chẩn đoán nhanh (RDTs) chỉ được chẩn đoán là P. vivax, mặc dù thực tế có thể là P. cynomolgi, do đó đây là điều đáng quan tâm trong bối cảnh sự gia tăng các ca bệnh sốt rét truyền từ động vật sang người.

ThS.BS. Nguyễn Công Trung Dũng & TS.BS. Huỳnh Hồng Quang

Viện Sốt rét‐KST‐CT Quy Nhơn