Nghiên cứu xác định cơ chế di truyền quan trọng của kháng thuốc ở ký sinh trùng sốt rét gây tử vong cao nhất

Ngày 11 tháng 5 năm 2023, một nghiên cứu đươc công bố về cơ chế di truyền của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc mới.Cơ chế di truyền quan trọng của kháng thuốc ở đây đề cập đến một trong những loài KSTSR ở người (P. falciparum) đã từng gây tử vong cao nhất, đã được xác định trong một nghiên cứu mới công bố trên tạp chí Nature Microbiology 2023. Kể từ khi gen chính thức nhất Pfcrtliên quan kháng thuốc đã được làm rõ thì gần đây gen chính thứ hai‐Pfaat1

Chloroquine (CQ) là thuốc điều trị sốt rét chính trước đây, tuy nhiên trong 20 năm qua, tình trạng kháng thuốc nổilên do KSTSRđầu tiên lan rộng khắp Đông Nam Á và sau đó qua châu Phi vào những năm 1970 và 1980. Mặc dù các loại thuốc điều trịsốt rét thay thế được phát triển, nhưng tình trạng kháng CQ vẫn là một thách thức lớn.Kể từ nghiên cứu vào năm 2000, chỉ một gen được cho là có liên quan đến kháng CQ ‐ gen vận chuyển kháng thuốc ‐ Pfcrt giúp cho loài KSTSRnày đào thải thuốc ra khỏi “khu vực quan trọng trong tế bào” của chúng, sau đó khiến thuốc không còn tác dụng.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu từ Hội đồng Nghiên cứu Y học (Medical Research Council_MRC) của Gambia, Trường Y học Nhiệt đới và Vệ sinh Luân Đôn (London School of Hygiene & Tropical Medicine_LSHTM) đã phân tích hơn 600 hệ gen của P. falciparum được thu thập ở các vùng sốt rét Gambia trong khoảng thời gian 30 năm. Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các biến thể đột biến của gen thứ hai ‐Pfaat1 mã hóa một chất vận chuyển axit amin, tăng tần suất từ mức không thể phát hiện lên mức rất cao trong khoảng thời gian từ năm 1984 đến năm 2014.

Quan trọng là các phân tích quần thể trên toàn hệ gen của KSTSR cũng chỉ ra sự “đồng chọn” lâu dài trên gen này cùng với gen khángPfcrt đã được phân tích biết trước đó.Tại phòng thí nghiệm, một nhóm các nhà nghiên cứu khác bao gồm từ Texas Biomed, Đại học Notre Dame và Viện Nghiên cứu nhi khoa ở Seattle đã phát hiệnra rằng việc thay thế các đột biến này trong hệ gen của KSTSR bằng công nghệ chỉnh sửa genCRISPR đã tác động đến kháng. Một nhóm nghiên cứu từ Đại học Nottingham cũng phát hiện ra rằng những đột biến này có thể ảnh hưởng đến chức năng của Pfaat1 trong nấm men, dẫn đến kháng thuốc.

Hình 2. Phân tích liên kết progeny dòng và sự tương tác epistatic giữa Pfcrtvà Pfaat1

Phân tích bổ sung các bộ dữ liệu hệ gen KSTSR cũng cho thấy rằng các KSTSR từ châu Phi và châu Á có thể mang các đột biến khác nhau ở gen Pfaat1, điều này có thể giúp giải thích sự khác biệt trong quá trình phát triển của kháng thuốc ở các châu lục này.

Alfred Amambua‐Ngwa, giáo sư dịch tễ học di truyền thuộc Hội đồng Nghiên cứu Y học Gambia tại Trường LSHTM cho biết đây là một ví dụ rất rõ ràng của “chọn lọc tự nhiên” trong cộng đồng‐ những đột biến này được ưu tiên và truyền qua với tần suất cực cao trong khoảng thời gian ngắn, cho thấy chúng cung cấp một lợi thế sinh tồn quan trọng.Các đột biến ở Pfaat1 phản ánh rất chặt chẽ sự gia tăng các đột biến Pfcrt. Điều này và các phân tích gen khác trong bài báo cáo chứng minh rằng chất vận chuyển AAT1 có vai trò chính trong kháng CQ. Quả thật, hiện nay đương đầu với tình trạng kháng thuốc, đối với bệnh sốt rét và các mầm bệnh khác, đòi hỏi phải có biện pháp tiếp cận toàn diện đối với cả việc phát triển thuốc điều trị và giám sát mầm bệnh.Chúng ta phải biết rằng các gen và phân tử khác nhau sẽ hoạt động cùng nhau để tồn tại với các liệu pháp điều trị. Đó là lý do tại sao việc xem xét toàn bộ hệ gen và toàn bộ quần thể là rất quan trọng ‐ David Conway, Giáo sư Sinh học, Trường LSHTM cho hay.

Tài liệu tham khảo

1.Amambua‐Ngwa, A., et al. (2023). Chloroquine resistance evolution in Plasmodium falciparum is mediated by the putative amino acid transporter PfAAT1. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/

2.AlfredAmambua‐Ngwa, Katrina A.Button‐Simons, XueLi, SudhirKumar, Katelyn VendrelyBrenneman, MarcoFerrari, Lisa A.Checkley, Meseret T.Haile, Douglas A.Shoue, MarinaMcDew‐White, Sarah M.Tindall, AnnReyes, ElizabethDelgado, HaleyDalhoff, James K.Larbalestier, RobertoAmato, Richard D.Pearson, Alexander B.Taylor, François H.Nosten, UmbertoD’Alessandro, DominicKwiatkowski, Ian H.Cheeseman, Stefan H. I.Kappe, Simon V.Avery, David J.Conway, Ashley M.Vaughan, Michael T.Ferdig, Timothy J. C.Anderson. The amino acid transporter pfaat1 modulates chloroquine resistance and fitness in malaria parasites. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493611v1