Mô hình miễn dịch trong quá trình nhiễm P. malariae
Các chiến thuật “lẩn tránh tinh vi” của ký sinh trùng chống lại phản ứng miễn dịch của vật chủ người và muỗi phần lớn dựa trên sự hạn chế của miễn dịch đặc hiệu chủng. Giống như nhiều loại bệnh nhiễm trùng khác bị hệ thống miễn dịch chống lại, các kháng nguyên lộ diện của P. malariae (MSP1/AMA1 hoặc RBP) trở nên đa hình cao theo thời gian do áp lực miễn dịch. Điều này cho phép ký sinh trùng thoát khỏi các kháng thể được tạo ra chống lại chủng ký sinh trùng đã gặp trước đó. Đây có thể là lý do dẫn đến tình trạng hiệu quả hạn chế của các phương pháp tiếp cận vaccine dựa trên AMA1, trong đó sự đa dạng kháng nguyên tự nhiên của ký sinh trùng không được bao phủ hoàn toàn. Hơn nữa, sự đa dạng hóa hệ gen của các kháng nguyên P. malariae cho thấy sự biến đổi do miễn dịch điều phối. P. malariae có một họ mở rộng các protein giống pir, được biết đến như là các kháng nguyên bề mặt biến đổi và chúng có khả năng tham gia vào quá trình chuyển đổi kháng nguyên và sự ẩn cư trong mạch máu sâu và phủ tạng (sequestration).
Những sự kiện này dẫn đến việc tạo ra các chủng P. malariae đa hình cao có khả năng lẩn tránh miễn dịch của vật chủ. Thêm vào đó, các biến thể axit amin với độ tương đồng trình tự thấp trong các protein circumsporozoite của các loài Plasmodium gây nhiễm ở người gợi ý rằng việc tiếp xúc với một loài không nhất thiết gợi ra một phản ứng miễn dịch đủ để nhận diện đợt nhiễm thứ phát với một loài khác. Tuy nhiên, trái ngược với điều này, việc phơi nhiễm với P. malariae trước đó đã được chứng minh là tạo ra sự bảo vệ chống lại P. falciparum bằng cách giảm tần suất các cơn sốt và mức độ ký sinh trùng máu, gợi ý rằng cả hai loài đều chia sẻ các kháng nguyên chung và sự bảo vệ về mặt ký sinh trùng học và lâm sàng quan sát được là do miễn dịch được thúc đẩy tạo ra bởi P.m.
Tình trạng mật độ ký sinh trùng máu thấp và mạn tính thường thấy trong nhiễm P. malariae cũng có thể là do sự xâm nhập chiến lược của chúng vào các tế bào đuôi hay tua gai (dendritic cells) ở lách, từ đó lẩn tránh hệ thống miễn dịch của vật chủ, như đã thấy ở P. berghei. Hiện vẫn chưa rõ liệu các tế bào đuôi gai này có chứa các loài Plasmodium ở người hay không, nhưng một báo cáo ca bệnh về sự xuất hiện của ký sinh trùng P. malariae trên lam máu của một người đàn ông đã trải qua phẫu thuật cắt lách sau 36 năm nhiễm sốt rét gợi ý khả năng liên quan của các tế bào đuôi gai ở lách đóng vai trò như một ổ chứa mầm bệnh.
Mặc dù phản ứng miễn dịch đối với P. malariae là riêng biệt, nó vẫn chia sẻ một số đặc điểm chung với phản ứng đối với các loài Plasmodium khác, đặc biệt là về tính đặc hiệu và phản ứng chéo của kháng thể. Một nghiên cứu giám sát huyết thanh tại Brazil đã so sánh ảnh hưởng của các kháng nguyên P. malariae và P. falciparum lên phản ứng miễn dịch của vật chủ. Nghiên cứu dịch tễ học huyết thanh này đã sử dụng các protein P. malariae tái tổ hợp để thực hiện phân tích kháng thể chống lại P. malariae‐MSP1 trong huyết thanh người thu được từ hai quần thể Brazil khác nhau. Nghiên cứu đã phát hiện một tỷ lệ đáng kể (~70%) các mẫu nhận diện ít nhất một trong năm protein tái tổ hợp P. malariae‐MSP1 được sử dụng trong thử nghiệm. Tuy nhiên, chỉ số phản ứng của P. malariae thấp hơn so với P. falciparum, gợi ý một phản ứng miễn dịch tương đối yếu hơn do vật chủ tạo ra chống lại các kháng nguyên P.malariae.
Có bằng chứng cho thấy việc tiếp xúc mạn tính với P. malariae tạo ra nồng độ kháng thể cao và kích hoạt mạnh mẽ hệ thống bổ thể (complement system), dẫn đến sự tích tụ các phức hợp miễn dịch trong cầu thận. Điều này gây ra viêm cầu thận tăng sinh màng, không chỉ gây ra bệnh thận mà còn được biết đến như một chiến lược của ký sinh trùng nhằm đánh lạc hướng hệ thống miễn dịch và chuyển hóa miễn dịch của vật chủ từ phản ứng bảo vệ sang phản ứng gây hại. Một sự so sánh thấu đáo về các đặc điểm then chốt, miễn dịch vật chủ, các chiến lược lẩn tránh miễn dịch của ký sinh trùng và kết quả lâm sàng giữa P. malariae, P. falciparum và P. vivax được tóm tắt trong Bảng 2.
Bảng 2. Đặc điểm, chiến lược lẩn tránh miễn dịch, phản ứng miễn dịch của vật chủ và kết quả lâm sàng của Plasmodium malariae so với Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax
| Đặc điểm | Plasmodium malariae (P. malariae) | Plasmodium falciparum (P. falciparum) | Plasmodium vivax (P. vivax) |
| Sinh học ký sinh trùng | Chu kỳ sống 72 giờ, mật độ ký sinh trùng thấp, nhiễm trùng mạn tính | Chu kỳ sống 48 giờ, mật độ KSTSR cao, nhiễm trùng cấp tính/nặng | Chu kỳ sống 48 giờ, ưu tiên xâm nhập hồng cầu lưới, tái phát do thể ngủ |
| Hướng tế bào hồng cầu | Chủ yếu là hồng cầu trưởng thành; một số bằng chứng về sự xâm nhập hồng cầu lưới | Chủ yếu là hồng cầu trẻ và trưởng thành | Ưu tiên hồng cầu lưới |
| Biến đổi kháng nguyên | MSP1 đa hình, các kháng nguyên bề mặt biến thể dạng pir; lẩn tránh miễn dịch thông qua biểu hiện và chuyển đổi biến thể | Biến đổi mạnh mẽ do P.f.‐EMP1 điều phối; tính kháng nguyên cao, lẩn tránh phức tạp thông qua sự bám dính tế bào và ẩn nấp | Biến đổi kháng nguyên ở mức trung bình; CSP và các protein bề mặt khác góp phần vào việc lẩn tránh miễn dịch |
| Cơ chế lẩn tránh miễn dịch | Biến đổi kháng nguyên; ức chế bổ thể; các phức hợp miễn dịch gây bệnh lý thận (viêm cầu thận); có thể có các ổ chứa tế bào đuôi gai (dendritic cell ‐ DC) ở lách | Sự bám dính tế bào hoặc ẩn nấp gây tắc nghẽn vi mạch; biến đổi kháng nguyên; điều hòa miễn dịch và phá hủy các tế bào đuôi gai | Hình thành thể ngủ cho phép tái phát; biến đổi kháng nguyên; lẩn tránh miễn dịch ở mức trung bình |
| Cường độ đáp ứng miễn dịch | Đáp ứng kháng thể thường yếu hơn so với P.f.; phơi nhiễm mạn tính thúc đẩy hoạt hóa bổ thể và lắng đọng phức hợp miễn dịch | Đáp ứng kháng thể mạnh mẽ và các cytokine tiền viêm; có thể xảy ra tình trạng kiệt quệ miễn dịch | Đáp ứng kháng thể ở mức vừa phải; miễn dịch bị ảnh hưởng bởi các đợt tái phát và các giai đoạn trong gan |
| Mức độ nặng lâm sàng và kết quả đầu ra | Thường nhẹ hoặc mạn tính; biến chứng thận do phức hợp miễn dịch; thiếu máu; nhiễm trùng không triệu chứng kéo dài | Sốt rét nặng, bao gồm sốt rét thể não và suy đa tạng | Thường ít nghiêm trọng hơn P.f.; tái phát và thiếu máu phổ biến |
| Tính mạn tính và sự tồn tại dai dẳng | Tính mạn tính rõ rệt; khả năng tồn tại không triệu chứng trong nhiều năm; điều hòa miễn dịch cho phép sự tồn tại ở mức độ thấp | Nhiễm trùng cấp tính thường được chữa trị khỏi; miễn dịch phát triển nhưng tái nhiễm phổ biến | Tái phát gây nhiễm trùng mạn tính thông qua thể ngủ; đáp ứng miễn dịch bảo vệ một phần |
| Phức hợp miễn dịch và tác động lên thận | Lắng đọng phức hợp miễn dịch nổi bật gây viêm cầu thận tăng sinh màng | Ít nổi bật ở thận; chủ yếu là bệnh lý ẩn nấp trong mạch máu | Ít khi liên quan đến bệnh lý thận |
Hệ thống miễn dịch của vật chủ bị tổn hại khi gặp phải nhiều loài KSTSR cùng gây nhiễm hoặc các chủng khác nhau của cùng một loài. Môi trường nhiễm trùng phức tạp này thúc đẩy sự tiến hóa của KSTSR để lẩn tránh miễn dịch của vật chủ và khả năng miễn dịch bị tổn hại đó không thể làm giảm tải lượng ký sinh trùng. Trong những trường hợp như vậy, hệ thống miễn dịch của con người chuyển sang một phản ứng rộng, ít mục tiêu hơn để cân bằng và điều chỉnh mật độ ký sinh trùng máu86. Sự điều hòa miễn dịch như vậy có thể đại diện cho một chiến lược nhân bản của P. malariae, loài vốn chủ yếu hiện diện trong các đợt nhiễm phối hợp với các loài Plasmodium khác.
Điều quan trọng là sự tương tác giữa miễn dịch đặc hiệu loài và không đặc hiệu loài (phụ thuộc vào mật độ) của ký sinh trùng trong các đợt nhiễm phối hợp giúp duy trì mật độ ký sinh trùng máu tổng thể quanh một ngưỡng giới hạn. Điều này ngụ ý rằng trong các đợt nhiễm phối hợp, khi một loài ký sinh trùng phát triển đến mật độ cao, sự điều hòa miễn dịch phụ thuộc vào mật độ sẽ được kích hoạt, giúp ức chế sự phát triển của nó và do đó tiềm năng tạo điều kiện cho sự thiết lập của một loài khác. Do đó, việc hiểu rõ sự điều hòa giữa các loài trong các đợt nhiễm phối hợp có ý nghĩa quan trọng đối với việc kiểm soát sốt rét, đặc biệt khi nghiên cứu tập trung vào các vaccine đơn loài để giảm tỷ lệ hiện mắc của các loài chiếm ưu thế như P. falciparum.
Việc tập trung vào một loài có thể dẫn đến gia tăng tỷ lệ nhiễm các loài khác vốn thường duy trì ở mức thấp (chẳng hạn P. malariae), tiềm ẩn nguy cơ dẫn đến sự thay đổi loài sốt rét chiếm ưu thế. Dù các tài liệu về sự điều hòa miễn dịch vật chủ do P. malariae điều phối còn thưa thớt, nhưng vẫn tồn tại các bằng chứng báo cáo về các chiến lược lẩn tránh miễn dịch được P. malariae áp dụng, chẳng hạn biến đổi kháng nguyên thông qua tính đa hình và chuyển đổi kháng nguyên, ức chế hệ thống bổ thể và chức năng tế bào đuôi gai, cùng sự kích hoạt các phức hợp miễn dịch. Các cơ chế này cho phép P. malariae tồn tại dai dẳng ở mức độ thấp và lẩn tránh được miễn dịch tiệt căn.
KẾT LUẬN
Các nghiên cứu hiện đại về P. malariae đã tập trung vào việc cải thiện các kỹ thuật chẩn đoán, tìm hiểu đặc điểm sinh học độc đáo của loài này và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả. P. malariae thể hiện ái tính chặt chẽ (nhưng không tuyệt đối) đối với các hồng cầu trưởng thành, đồng thời cũng có khả năng xâm nhập vào các hồng cầu lưới. Loài này duy trì chu kỳ vô tính chậm (72 giờ) và gây ra tỷ lệ bệnh tật ít cấp tính hơn nhưng mạn tính hơn, bao gồm các biến chứng thận, thiếu máu mạn tính và nhiễm trùng bẩm sinh. P. malariae phổ biến hơn nhiều so với những nhận định trước đây, với tình trạng báo cáo dưới mức thực tế đáng kể tại khu vực Châu Phi cận Sahara, Châu Á, Tây Thái Bình Dương và Nam Mỹ do sự thiếu hụt các xét nghiệm chẩn đoán nhanh (RDT) đặc hiệu cho P. malariae và việc thường xuyên phân loại nhầm thành các loài khác khi soi kính hiển vi.
Các phương pháp phân tử và giám sát huyết thanh học đã làm lộ diện các ổ chứa rộng lớn của tình trạng nhiễm KSTSR mạn tính với mật độ thấp, làm nổi bật khả năng duy trì của P. malariae ở cả vật chủ có triệu chứng và không có triệu chứng. Sự giảm nhạy cảm với artemether/lumefantrine và tình trạng kháng chloroquin không thường xuyên đang dấy lên những lo ngại về việc điều trị hiệu quả các ca nhiễm P. malariae. Hơn nữa, các chiến thuật lẩn tránh miễn dịch vật chủ của P. malariae, bao gồm biến đổi kháng nguyên (đặc biệt là tính đa hình của MSP1), ức chế bổ thể và hình thành phức hợp miễn dịch, hỗ trợ cho đặc tính gây bệnh mạn tính và hành vi tồn tại lâu dài của nó, tạo nên sự khác biệt so với các loài Plasmodium khác.
Dù đã nói như vậy, gánh nặng dịch tễ học thực sự và động lực truyền bệnh của P. malariae vẫn bị đánh giá thấp do chẩn đoán chưa đầy đủ, thiếu nhận thức lâm sàng, các báo cáo đặc hiệu loài từ các cơ quan y tế còn hạn chế và thiếu các xét nghiệm nhanh có thể triển khai tại thực địa. Hiện đang có một khoảng trống lớn trong nghiên cứu vaccine cho P. malariae và chưa có ứng cử viên vaccine rõ rệt nào đang trong quá trình phát triển. Do đó, các biện pháp can thiệp nhắm vào P. falciparum và P. vivax có khả năng dẫn đến sự mở rộng ngách sinh thái của P. malariae, điều này có thể đe dọa các nỗ lực LTSR.
Hơn nữa, một số bí ẩn chưa được giải đáp về loài ký sinh trùng này, chẳng hạn như khả năng hình thành thể ngủ, cơ chế duy trì tình trạng mạn tính và sự xâm nhập hồng cầu lưới so với hồng cầu bình thường, đòi hỏi phải được nghiên cứu thêm. Vì những lý do này đã xác định được các “lỗ hổng” nghiên cứu trong hiểu biết hiện tại về sinh học của P. malariae. Tổng hợp lại, những lỗ hổng này đặt ra một số câu hỏi quan trọng cần được ưu tiên nghiên cứu theo các phương pháp tiếp cận đề xuất mà chúng tôi đã tóm tắt trong Bảng 3.
Bảng 3. Các khoảng trống nghiên cứu, hiểu biết hiện tại và ưu tiên nghiên cứu P. malariae
| Lĩnh vực nghiên cứu | Hiểu biết hiện tại | Các câu hỏi còn bỏ ngỏ | Ưu tiên nghiên cứu | Phương pháp đề xuất |
| Gánh nặng dịch tễ học | Bị đánh giá thấp | Tỷ lệ lưu hành và gánh nặng thực sự trên toàn cầu là bao nhiêu? | Rất quan trọng | Các khảo sát PCR quy mô lớn, mô hình hóa toán học |
| Công cụ chẩn đoán | Đang được cải thiện nhưng vẫn chưa đầy đủ | Làm thế nào để phát triển các xét nghiệm chẩn đoán nhanh (RDT) đặc hiệu cho P.m. để sử dụng tại thực địa? | Rất quan trọng | Phát triển kháng nguyên đặc hiệu cho P.m., xác nhận tại thực địa |
| Sự hình thành thể ngủ | Còn tranh cãi/hạn chế | P.m. có hình thành các giai đoạn ngủ trong gan không? Các bằng chứng hiện tại vẫn còn mâu thuẫn | Cao | Các nghiên cứu sinh thiết gan, tìm kiếm các chỉ điểm phân tử, nghiên cứu đáp ứng với primaquine |
| Cơ chế kháng thuốc | Mới ghi nhận/hạn chế | Cơ chế phân tử của tình trạng kháng artemether‐lumefantrine/chloroquine là gì? | Cao | Các nghiên cứu ex vivo, giám sát phân tử, hệ gen học |
| Biểu hiện lâm sàng | Đã được mô tả rõ đặc điểm | Yếu tố nào quyết định các biểu hiện mạn tính so với cấp tính? | Trung bình | Các nghiên cứu đoàn hệ dọc, phát triển chỉ điểm sinh học |
| Động lực học truyền bệnh | Hạn chế | Sự truyền bệnh P.m. khác nhau như thế nào giữa các vùng? | Cao | Các nghiên cứu về khả năng lây truyền của vector, động lực học lây truyền theo mùa |
| Tác động của nhiễm phối hợp | Hiểu biết đang tăng dần | Nhiễm phối hợp ảnh hưởng như thế nào đến động lực học của P.m. về lâu dài? | Cao | Các mô hình nhiễm đa loài, động lực học cạnh tranh |
| Lẩn tránh miễn dịch | Hiểu biết cơ bản | Các cơ chế cụ thể ngoài biến đổi kháng nguyên là gì? | Trung bình | Miễn dịch học chức năng, các nghiên cứu tương tác giữa vật chủ và ký sinh trùng |
| Phát triển vắc‐xin | Rất ít | Tại sao không có ứng viên vắc‐xin P.m. nào trong các thử nghiệm lâm sàng? | Cao | Phát triển các ứng viên MSP1/AMA1, phân bổ nguồn vốn |
| Chiến lược loại trừ | Giai đoạn sớm | Liệu P.m. có lấp đầy ngách sinh thái sau khi loại trừ P.f. không? | Rất quan trọng | Mô hình hóa toán học, tăng cường giám sát |
P.m: Plasmodium malariae, P.f: Plasmodium falciparum, PCR: polymerase chain reaction ‐ phản ứng chuỗi trùng hợp, RDT: rapid diagnostic tests ‐ xét nghiệm chẩn đoán nhanh, MSP: merozoite surface protein‐ protein bề mặt ký sinh trùng non, AMA: apical membrane antigen ‐ kháng nguyên màng đỉnh.
Đề xuất đưa việc báo cáo đặc hiệu cho từng loài sốt rét vào các cổng dữ liệu sốt rét khu vực, quốc gia và toàn cầu. Cần phát triển và triển khai các phương pháp chẩn đoán đặc hiệu cho P. malariae có khả năng phát hiện các ca nhiễm mật độ thấp và nhiễm phối hợp nhiều loài trong bối cảnh vùng lưu hành và các khu vực đang thực hiện LTSR. Việc đầu tư vào nghiên cứu để khám phá các giai đoạn trong gan của P. malariae, các nghiên cứu sinh thiết gan, nghiên cứu đáp ứng liều lượng primaquine (đặc biệt là để giải quyết tranh cãi về thể ngủ), khía cạnh sinh học của quá trình xâm nhập, điều hòa miễn dịch và bệnh lý thận bằng cách sử dụng các mô hình thực nghiệm và các đoàn hệ theo dõi dọc có thể mang lại những tác động tích cực cho việc loại trừ loài này. Song song đó, các nghiên cứu về hiệu lực điều trị nhắm vào P. malariae để theo dõi và ngăn ngừa kháng thuốc, cũng như tìm kiếm các liệu pháp cứu vãn thay thế cần được triển khai. Cuối cùng, nghiên cứu vaccine cho P. malariae, ít nhất là bao gồm các kháng nguyên P. malariae trong sàng lọc tiền lâm sàng hoặc các sáng kiến vaccine đa kháng nguyên, cần được ưu tiên.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Arrow, K. J., Panosian, C. & Gelband, H. Saving Lives, Buying Time: Economics of Malaria Drugs in an Age of Resistance (National Academies Press, 2004).
2. Bruce‐Chuvatt, L. J. Alphonse Laveran’s discovery 100 years ago and today’s global fight against malaria. J. R. Soc. Med. 74, 531‐536 (1981).
3. McFadden, G. I. Plasmodia ‐ don’t. Trends Parasitol. 28, 306 (2012).
4. Celli, A. & Marchiafava, E. Nuove Ricerche Sulla Infezione Malarica/del Prof. Ettore Marchiafava e del Dr. Angelo Celli (Tipografia Eredi Botta, 1885).
5. Collins, W. E. & Jeffery, G. M. Plasmodium malariae: parasite and disease. Clin. Microbiol. Rev. 20, 579‐592 (2007).
6. Zhang, L., Yi, B.‐Y., Zhou, S.‐S., Xia, Z.‐G. & Yin, J.‐H. Epidemiological characteristics of Plasmodium malariae malaria in China: a malaria that should not be neglected post elimination. Infect. Dis. Poverty 12, 101 (2023).
7. Bruce, M. C., Macheso, A., Galinski, M. R. & Barnwell, J. W. Characterization and application of multiple genetic markers for Plasmodium malariae. Parasitology 134, 637‐650 (2007).
8. Khanh, C. V. et al. Unprecedented large outbreak of Plasmodium malariae malaria in Vietnam: epidemiological and clinical perspectives. Emerg. Microbes Infect. 14, 2432359 (2025).
9. Camargo‐Ayala, P. A. et al. High Plasmodium malariae prevalence in an endemic area of the Colombian Amazon region. PLoS ONE 11, e0159968 (2016).
10. Li, P. et al. Plasmodium malariae and Plasmodium ovale infections in the China‐Myanmar border area. Malar. J. 15, 557 (2016).
11. Zhou, X. et al. A molecular survey of febrile cases in malaria‐endemic areas along China‐Myanmar border in Yunnan province, People’s Republic of China. Parasite 21, 27 (2014).
12. Steenkeste, N. et al. Sub‐microscopic malaria cases and mixed malaria infection in a remote area of high malaria endemicity in Rattanakiri province, Cambodia: implication for malaria elimination. Malar. J. 9, 108 (2010).
13. Maguire, J. D. et al. Chloroquine‐resistant Plasmodium malariae in South Sumatra, Indonesia. Lancet 360, 58‐60 (2002).
14. Nainggolan, I. R. A. et al. The presence of Plasmodium malariae and Plasmodium knowlesi in near malaria elimination setting in western Indonesia. Malar. J. 21, 316 (2022).
15. Bal, M. et al. Neglected malaria parasites in hard‐to‐reach areas of Odisha, India: implications in elimination programme. Malar. J. 20, 482 (2021).
16. Pati, P., Rana, R. K., Khuntia, H. K., Bal, M. S. & Ranjit, M. R. The prevalence of P. malariae in Odisha, India. Trop. Biomed. 34, 607‐614 (2017).
17. Singh, K., Bharti, P. K., Devi, N. C., Ahmed, N. & Sharma, A. Plasmodium malariae detected by microscopy in the International Bordering Area of Mizoram, a northeastern state of India. Diagnostics 12, 2015 (2022).
18. Gnémé, A. et al. Plasmodium species occurrence, temporal distribution and interaction in a child‐aged population in rural Burkina Faso. Malar. J. 12, 67 (2013).
19. Sendor, R. et al. Epidemiology of Plasmodium malariae and Plasmodium ovale spp. in Kinshasa Province, Democratic Republic of Congo. Nat. Commun. 14, 6618 (2023).
20. Yman, V. et al. Persistent transmission of Plasmodium malariae and Plasmodium ovale species in an area of declining Plasmodium falciparum transmission in eastern Tanzania. PLoS Negl. Trop. Dis. 13, e0007414 (2019).
21. Antinori, S., Galimberti, L., Milazzo, L. & Corbellino, M. Biology of human malaria Plasmodia including Plasmodium Knowlesi. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 4, e2012013 (2012).
22. Mueller, I., Zimmerman, P. A. & Reeder, J. C. Plasmodium malariae and Plasmodium ovale‐the ‘bashful’ malaria parasites. Trends Parasitol. 23, 278‐283 (2007).
23. Culleton, R., Pain, A. & Snounou, G. Plasmodium malariae: the persisting mysteries of a persistent parasite. Trends Parasitol. 39, 113‐125 (2023).
24. Garnham, P. C. C. Malaria Parasites and Other Haemosporidia (Blackwell Scientific Publications Ltd., 1967).
25. Coatney, G. R. (eds. George R., Collins, W. E., Warren, M. & Contacos, P. G.) The Primate Malarias (CDC, 1971).
26. Markus, M. B. Do hypnozoites cause relapse in malaria? Trends Parasitol. 31, 239‐245 (2015).
27. Grande, R., Antinori, S., Meroni, L., Menegon, M. & Severini, C. A case of Plasmodium malariae recurrence: recrudescence or reinfection? Malar. J. 18, 169 (2019).
28. Marteau, A. et al. Severe long‐delayed malaria caused by Plasmodium malariae in an elderly French patient. Malar. J. 20, 337 (2021).
29. Tournoy, T. K., Rosanas‐Urgell, A., Van Esbroeck, M., Bottieau, E. & Huits, R. Plasmodium malariae after successful treatment of P. falciparum malaria with artemether‐lumefantrine. Int. J. Infect. Dis. 119, 56‐58 (2022).
30. Rutledge, G. G. et al. Plasmodium malariae and P. ovale genomes provide insights into malaria parasite evolution. Nature 542, 101‐104 (2017).
31. Gimenez, A. M., Marques, R. F., Regiart, M. & Bargieri, D. Y. Diagnostic methods for non‐Falciparum malaria. Front. Cell Infect. Microbiol. 11, 681063 (2021).
32. Bruce, M. C., Macheso, A., McConnachie, A. & Molyneux, M. E. Comparative population structure of Plasmodium malariae and Plasmodium falciparum under different transmission settings in Malawi. Malar. J. 10, 38 (2011).
33. Oriero, E. C., Amenga‐Etego, L., Ishengoma, D. S. & Amambua‐Ngwa, A. Plasmodium malariae, current knowledge and future research opportunities on a neglected malaria parasite species. Crit. Rev. Microbiol. 47, 44‐56 (2021).
34. Rutledge, G. G. et al. Genomic Characterization of Recrudescent Plasmodium malariae after treatment with artemether/lumefantrine. Emerg. Infect. Dis. 23, 1300‐1307 (2017).
35. Fuehrer, H.‐P., Campino, S. & Sutherland, C. J. The primate malaria parasites Plasmodium malariae, Plasmodium brasilianum and Plasmodium ovale spp.: genomic insights into distribution, dispersal and host transitions. Malar. J. 21, 138 (2022).
36. Kumar, G. & Shankar, H. Unravelling the situation of malaria misdiagnosis in India: its adverse impact and management strategies. Asian Pac. J. Trop. Med. 15, 290 (2022).
37. Yerlikaya, S., Campillo, A. & Gonzalez, I. J. A systematic review: performance of rapid diagnostic tests for the detection of Plasmodium knowlesi, Plasmodium malariae, and Plasmodium ovale monoinfections in human blood. J. Infect. Dis. 218, 265‐276 (2018).
38. Abba, K. et al. Rapid diagnostic tests for diagnosing uncomplicated non‐falciparum or Plasmodium vivax malaria in endemic countries. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD011431 (2014).
39. Lo, E. et al. Plasmodium malariae prevalence and csp gene diversity, Kenya, 2014 and 2015. Emerg. Infect. Dis. 23, 601‐610 (2017).
40. Roman, D. N. R. et al. Asymptomatic Plasmodium malariae infections in children from suburban areas of Yaoundé, Cameroon. Parasitol. Int. 67, 29‐33 (2018).
41. Nguiffo‐Nguete, D. et al. Plasmodium malariae contributes to high levels of malaria transmission in a forest‐savannah transition area in Cameroon. Parasit. Vectors 16, 31 (2023).
42. Bousema, J. T. et al. Increased Plasmodium falciparum gametocyte production in mixed infections with P. malariae. Am. J. Trop. Med. Hyg. 78, 442‐448 (2008).
43. Holzschuh, A. et al. Co‐infection of the four major Plasmodium species: effects on densities and gametocyte carriage. PLoS Negl. Trop. Dis. 16, e0010760 (2022).
44. Kho, S. et al. Diagnostic performance of a 5‐plex malaria immunoassay in regions co‐endemic for Plasmodium falciparum, P. vivax, P. knowlesi, P. malariae and P. ovale. Sci. Rep. 12, 7286 (2022).
45. Royero‐Bermeo, W. Y., Sánchez‐Jiménez, M. M. & Ospina‐Villa, J. D. Aptamers as innovative tools for malaria diagnosis and treatment: advances and future perspectives. Biol. Methods Protoc. 10, bpaf025 (2025).
46. Alam, M. S. et al. Aptamer‐based diagnosis for Plasmodium vivax specific malaria. ACS Infect. Dis. 11, 762‐772 (2025).
47. Brosseau, N. E., Vallée, I., Mayer‐Scholl, A., Ndao, M. & Karadjian, G. Aptamer‐based technologies for parasite detection. Sensors 23, 562 (2023).
48. Oviedo, A. et al. Spatial cluster analysis of Plasmodium vivax and P. malariae exposure using serological data among Haitian school children sampled between 2014 and 2016. PLoS Negl. Trop. Dis. 16, e0010049 (2022).
49. Cunningham, C. H. et al. A novel CRISPR‐based malaria diagnostic capable of Plasmodium detection, species differentiation, and drug‐resistance genotyping. EBioMedicine 68, 103415 (2021).
50. Lee, R. A. et al. Ultrasensitive CRISPR‐based diagnostic for field‐applicable detection of Plasmodium species in symptomatic and asymptomatic malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117, 25722‐25731 (2020).
51. Elizardez, Y. B. et al. Recombinant proteins of Plasmodium malariae merozoite surface protein 1 (PmMSP1): testing immunogenicity in the BALB/c model and potential use as diagnostic tool. PLoS ONE 14, e0219629 (2019).
52. Li, M. et al. Immunogenic and diagnostic potential of recombinant apical membrane antigen‐1 from Plasmodium malariae. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 110, 116480 (2024).
53. Ansah, F. et al. Development of cooperative primer‐based real‐time PCR assays for the detection of Plasmodium malariae and Plasmodium ovale. J. Mol. Diagn. 23, 1393‐1403 (2021).
54. Assefa, A. et al. Detection of P. malariae using a new rapid isothermal amplification lateral flow assay. Malar. J. 23, 104 (2024).
55. Lin, H. et al. Rapid visual detection of Plasmodium using recombinase‐aided amplification with lateral flow dipstick assay. Front. Cell. Infect. Microbiol. 12, 922146 (2022).
56. Siriyod, N. et al. Microfluidic paper‐based analytical device for point‐of‐care nucleic acid quantification of malaria. Microchem. J. 212, 113139 (2025).
57. Sazed, S. A., Kibria, M. G. & Alam, M. S. An optimized real‐time qPCR method for the effective detection of human malaria infections. Diagnostics 11, 736 (2021).
58. Tsagkaris, C. et al. When quartan fever relieved depression: the inception of pyretotherapy in the greco‐roman antiquity. Wiad. Lek. 75, 1900‐1902 (2022).
59. Kotepui, M., Kotepui, K. U., Milanez, G. D. & Masangkay, F. R. Global prevalence and mortality of severe Plasmodium malariae infection: a systematic review and meta‐analysis. Malar. J. 19, 274 (2020).
60. Langford, S. et al. Plasmodium malariae infection associated with a high burden of anemia: a hospital‐based surveillance study. PLoS Negl. Trop. Dis. 9, e0004195 (2015).
61. Douglas, N. M. et al. Major burden of severe anemia from non‐falciparum malaria species in Southern Papua: a hospital‐based surveillance study. PLoS Med. 10, e1001575 (2013).
62. Silva, G. B. da, Pinto, J. R., Barros, E. J. G., Farias, G. M. N. & Daher, E. D. F. Kidney involvement in malaria: an update. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 59, e53 (2017).
63. Gentile, F. et al. From Uganda to Italy: a case of nephrotic syndrome secondary to Plasmodium infection, Quartan malarial nephropathy and kidney failure. Turk. J. Pediatr. 61, 776‐779 (2019).
64. Gilles, H. M. & Hendrickse, R. G. Nephrosis in Nigerian children. Role of Plasmodium malariae, and effect of antimalarial treatment. Br. Med. J. 2, 27‐31 (1963).
65. Badiane, A. S. et al. Acute kidney injury associated with Plasmodium malariae infection. Malar. J. 13, 226 (2014).
66. Possemiers, H. et al. Experimental malaria‐associated acute kidney injury is independent of parasite sequestration and resolves upon antimalarial treatment. Front. Cell. Infect. Microbiol. 12, 915792 (2022).
67. Katsoulis, O., Georgiadou, A. & Cunnington, A. J. Immunopathology of acute kidney injury in severe malaria. Front. Immunol. 12, 651739 (2021).
68. Goretzki, S. et al. Congenital infection with Plasmodium malariae: a rare case of intrauterine transmission in Germany. Malar. J. 24, 91 (2025).
69. Popkin‐Hall, Z. R. et al. Prevalence of non‐falciparum malaria infections among asymptomatic individuals in four regions of Mainland Tanzania. Parasit. Vectors 17, 153 (2024).
70. Popkin‐Hall, Z. R. et al. Population genomics of Plasmodium malariae from four African countries. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2024.09.07.24313132 (2024).
71. Choisy, M. & de Roode, J. C. Mixed infections and the evolution of virulence: effects of resource competition, parasite plasticity, and impaired host immunity. Am. Nat. 175, E105‐E118 (2010).
72. Dao, F. et al. Malian field isolates provide insight into Plasmodium malariae intra‐erythrocytic development and invasion. PLoS Negl. Trop. Dis. 19, e0012790 (2025).
73. WHO Guidelines for Malaria, 16 October 2023. https://iris.who.int/10665/373339/WHO-UCN-GMP-2023.01-Rev.1-eng.pdf (2023).
74. Groger, M. et al. Effectiveness of pyronaridine‐artesunate against Plasmodium malariae, Plasmodium ovale spp, and mixed‐Plasmodium infections: a post‐hoc analysis of the CANTAM‐Pyramax trial. Lancet Microbe 3, e598‐e605 (2022).
75. Dembele, L. et al. Plasmodium malariae and Plasmodium falciparum comparative susceptibility to antimalarial drugs in Mali. J. Antimicrob. Chemother. 76, 2079‐2087 (2021).
76. Woodford, J. et al. An experimental human blood‐stage model for studying Plasmodium malariae infection. J. Infect. Dis. 221, 948‐955 (2020).
77. Maitland, K. et al. The interaction between Plasmodium falciparum and P. vivax in children on Espiritu Santo Island, Vanuatu. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 90, 614‐620 (1996).
78. Low, L. M. et al. Controlled infection immunization using delayed death drug treatment elicits protective immune responses to blood‐stage malaria parasites. Infect. Immun. 87, e00587‐18 (2019).
79. Rénia, L. & Goh, Y. S. Malaria parasites: the great escape. Front. Immunol. 7, 463 (2016).
80. Zimmerman, P. A., Mehlotra, R. K., Kasehagen, L. J. & Kazura, J. W. Why do we need to know more about mixed Plasmodium species infections in humans? Trends Parasitol. 20, 440‐447 (2004).
81. Collins, W. E. & Jeffery, G. M. A retrospective examination of sporozoite‐ and trophozoite‐induced infections with Plasmodium Falciparum in patients previously infected with heterologous species of Plasmodium: effect on development of parasitologic and clinical immunity. Am. J. Trop. Med. Hyg. 61, 36‐43 (1999).
82. Wykes, M. N. et al. Rodent blood‐stage Plasmodium survive in dendritic cells that infect naive mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 11205‐11210 (2011).
83. Tsuchida, H., Yamaguchi, K., Yamamoto, S. & Ebisawa, I. Quartan malaria following splenectomy 36 years after infection. Am. J. Trop. Med. Hyg. 31, 163‐165 (1982).
84. Monteiro, E. F. et al. Antibody profile comparison against MSP1 antigens of multiple Plasmodium species in human serum samples from two different Brazilian populations using a multiplex serological assay. Pathogens 10, 1138 (2021).
85. Schmid‐Hempel, P. Immune defence, parasite evasion strategies and their relevance for ‘macroscopic phenomena’ such as virulence. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 364, 85‐98 (2009).
86. May, R. M. & Nowak, M. A. Coinfection and the evolution of parasite virulence. Proc. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci. 261, 209‐215 (1997).
87. Bruce, M. C. & Day, K. P. Cross‐species regulation of Plasmodium parasitemia in semi‐immune children from Papua New Guinea. Trends Parasitol. 19, 271‐277 (2003).
(Hết)
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét‐KST‐CT Quy Nhơn
