Gia tăng tỷ lệ mắc mới P. knowlesi sau khi phòng chống sốt rét do Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax ở Sabah, Malaysia

Các loài ký sinh trùng gây bệnh sốt rét ở người được lan truyền từ động vật đã ít nhận được sự quan tâm trong một thời gian qua mãi cho đến 5 năm trở lại đây. Malaysia là một trong những quốc gia trong khu vực đã đạt được nhiều thành công trong chương trình phòng chống sốt rét quốc gia và mục tiêu hướng tới đến năm 2020 không còn sốt rét. Tuy nhiên, ký sinh trùng gây bệnh sốt rét ở khỉ được lan truyền do nhóm loài muỗi A. leucosphyrus sống trong rừng và bây giờ là nguyên nhân phổ biến gây bệnh sốt rét ở người tại các bang phía Đông của quốc gia Malaysia gồm Sabah và Sarawak và hiện đang gia tăng đe dọa đến chiến lược loại trừ bệnh sốt rét của quốc gia này.

Trong thập niên qua, thế giới đã đạt được nhiều thành tựu trong việc làm giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Do vậy loại trừ sốt rét hiện là mục tiêu của nhiều nước ở khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương. Tuy nhiên, những thách thức trong công tác phòng chống sốt rét đã quay trở lại và khi sự đe dọa của ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng thuốc Artemisinin và các dẫn chất đã trở thành mối quan tâm chính của toàn thế giới.

Những dẫn liệu về sự xuất hiện ký sinh trùng P. knowlesi còn hạn chế, do vậy chưa có khả năng phân biệt giữa P. knowlesi với P. malariae qua lam nhuộm giêm sa soi dưới kính hiển vi. Mặt dù vậy, ca sốt rét ở người do P. knowlesi lần đầu tiên đã được báo cáo ở Peninsular, Malaysia vào năm 1965 và ca thứ hai được phát hiện một vài năm sau đó. Nhưng sốt rét do P. knowlesi chưa được quan tâm mãi cho đến những năm 2000 có một ổ nhiễm bệnh sốt rét lớn ở người do nhiễm ký sinh trùng khỉ P. knowlesi đã được mô tả ở quận Kapit, Sarawak. Tỷ lệ nhiễm cao đã được báo cáo ở bệnh viện huyện Kudat, ở phía đông bắc Sabah, nơi 87% bệnh nhân sốt rét nhiễm ký sinh trùng P. knowlesi trong năm 2009 được báo cáo.

Dù sự gia tăng các trường hợp mắc là rõ ràng, tuy nhiên do sự xuất hiện đúng loài hoặc gia tăng sự công nhận còn chưa chắn chắn. Phân tích sự tiến triển của dãy số liệu từ những mẫu máu thu được từ Sarawak đã chỉ ra rằng P. knowlesi đã tồn tại ở loài khỉ cách đây hơn 1000 năm, còn nhiễm ở người có khả năng xảy ra lúc con người đến khu vực đó. Dẫn liệu điều tra sốt rét sớm nhất được thực hiện ở Sarawak vào năm 1952, cho biết 1/3 số trường hợp mắc sốt rét được báo cáo là nhiễm P. malariae bằng kính hiển vi thì xác định lại là P. knowlesi. Đưa ra bằng chứng một vài trường hợp nhiễm P. malariae ở Sarawak khi phương pháp PCR được sử dụng thì có khả năng ít nhất có một vài trường hợp nhiễm P. knowlesi. Khi PCR được thực hiện ít nhất trên những lam nhiễm ký sinh trùng P. malariae có sẵn vào năm 1996 thì đã phát hiện 35/36 (97%) số ca dương tính với loài KSTSR P. knowlesi này và chỉ có 1 lam dương tính với P. malariae.

Năm 1999, có 9% trong số ca sốt rét là nhiễm “P. malariae” đã được ghi nhận ở Sarawak và 20% ca ở huyện Kapit. Sabah với những giới hạn những bằng chứng có được đề nghị rằng tình hình có thể khác với Sarawak và nhiễm P. knowlesi ở người có thể đã gia tăng trong thời gian gần đây nhưng chưa nghiên cứu chi tiết. Vào năm 2001, chỉ có 96/6.050 (1,6%) lam sốt rét ở Phòng xét nghiệm sức khỏe cộng đồng bang Sabah đã được chẩn đoán chỉ nhiễm với P. malariae bằng kính hiển vi. Tỷ lệ gia tăng lên 59/2741 (2,2%) năm 2004 trái ngược, chẩn đoán dưới kính hiển vi “P. malariae” chiếm 621/1872 (33%) những ca sốt rét được báo cáo từ đơn vị y tế Sabah năm 2011.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nhận báo cáo từ Phòng Y tế Sabah khai nhận trong giai đoạn từ năm 1992 ‐ 2011, yêu cầu điều tra xu hướng của mỗi loài ký sinh trùng sốt rét trong thời gian qua và đặc biệt xem xét nếu ký sinh trùng P. knowlesi hiện đang nổi gây bệnh ở người.

Một số nét chính trong nghiên cứu

Điểm nghiên cứu

Bang Sabah nằm ở phía đông bắc, có diện tích 37.600 km², với dân số 3.2 triệu người. Nằm ở giữa 4 ‐ 7⁰ vĩ bắc, Sabah nằm ở vùng có khí hậu nhiệt đới với độ ẩm cao, mưa gió mùa kéo dài suốt năm và nhiệt độ khoảng 25‐35⁰C, phía Tây Nam là núi, phân chia dãy Crocker ở vùng thấp bờ biển phía tây từ phần còn lại của bang kéo dài đến phía bắc tới Mount Kinabalu, độ cao cách mặt nước biển 4.095m. Sabah trước đây được bao phủ hoàn toàn trong khu rừng nhiệt đới nguyên sinh rậm rạp, song nạn phá rừng trên quy mô lớn xảy ra trong thập niên 1970 và 1980 làm giảm độ che phủ đến 44 ‐ 63%. Diện tích rừng bị phá được thay thế bằng các đồn điền, với diện tích trồng dầu cọ chiếm 16% diện tích đất toàn bang này.

Malaysia có một lịch sử lâu dài về chương trình phòng chống sốt rét kể từ đầu những năm 1900, với tập trung ban đầu vào kỹ thuật quản lý môi trường. Chương trình tiêu diệt sốt rét (Malaria Eradication Program) được đưa ra vào năm 1967, theo sau là các bang đã mở rộng chương trình kiểm soát sốt rét trong những năm 1970 và 1980, điều này đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc sốt rét, với số ca mắc trong năm 1961 là 240.000 ca xuống còn 50.000 ca sốt rét mỗi năm trong giai đoạn những năm 1980. Mở rộng quy mô hơn nữa các hoạt động phòng chống sốt rét bắt đầu năm 1992 bao gồm gia tăng giám sát, kiểm soát véc tơ và đào tạo những tình nguyện viên cộng đồng, chẩn đoán và điều trị sớm. Sử dụng hóa chất diệt côn trùng để tẩm màn và phun tồn lưu trong nhà đã được thực hiện năm 1995, với mức độ bao phủ rộng khắp quốc gia ở những người có nguy cơ là hơn 50% và diện bao phủ từ 25‐50% trong năm 2010. Thêm vào đó, Malaysia đã báo cáo 100% kiểm tra xác định những ca sốt rét nghi ngờ và bắt buộc khai báo những ca đã phát hiện.

Véc tơ chính truyền bệnh sốt rét ở Sabah bao gồm An. balabacensis và An. Donaldi và tác nhân gây bệnh chính là ký sinh trùng P. knowlesi từ khỉ đuôi dài và khỉ đuôi heo được tìm thấy ở khắp bang.

Tổng quan về tình hình mắc sốt rét

Tất cả các ca mắc sốt rét đều bắt buộc báo tới đươn vị y tế Sabah, nhìn chung thông báo số ca mắc được thực hiện bởi các nhân viên y tế dựa vào kết quả soi dưới kính hiển vi. Những lam máu với những ký sinh trùng giống nhau giữa P. malariae/ P. knowlesi hầu hết được báo cáo và do vậy kết quả thông báo thường là nhiễm P. malariae.

Chúng tôi đã nhận được tất cả các ca sốt rét được báo cáo với sự giúp đỡ của đươn vị y tế bang Sabah. Những bảng tóm tắt các ca khai báo sốt rét xảy ra hàng năm bởi loài và ở các huyện đã có kể từ năm 1992. Từ năm 2007, những dữ liệu cơ bản nhập trên Excel cũng đã có sẵn bao gồm giới hạn về hộ khẩu/ thông tin về dịch tễ học đối với mỗi trường hợp mắc sốt rét khai báo. Trước đó, họ đã ghi nhận số lượng khai báo mỗi loài ký sinh trùng xảy ra hàng năm ở mỗi huyện thuộc Sabah từ năm 1992 ‐ 2011, cùng với phân bố theo độ tuổi, giới tính và sự thay đổi theo mùa khác nhau của mỗi loài ký sinh trùng từ năm 2007 đến năm 2011.

Kết quả phân tích dữ liệu ở Sabah

Trong giai đoạn từ năm 1992 đến năm 2011 số ca mắc sốt rét được ghi nhận ở đơn vị y tế Sabah giảm đáng kể, với số ca mắc ký sinh trùng P. falciparum đỉnh cao năm 1994 là 33.153 ca giảm xuống 55 lần còn 605 ca trong năm 2011. Trong khi đó, số ca mắc P. vivax từ đỉnh cao năm 1995 là 15.857 ca và giảm 25 lần xuống còn 628 ca trong năm 2011. Báo cáo ký sinh trùng P. malariae/ P. knowlesi cũng đã được chứng minh từ đỉnh cao trong những năm 1990 (gia tăng từ 200 ca trong năm 1992 lên 614 ca trong năm 1994), trước đó là sự suy giảm quanh mức 100 ca/năm ở những năm cuối thập niên 90 đến đầu những năm 2000. Cho đến năm 2003, số ca báo cáo hàng năm P. malariae/ P. knowlesi có mối tương quan chắc chẽ với ký sinh trùng P. falciparum (hệ số tương quan Spearman là 0.94, p < 0.0001). Tuy nhiên mối quan hệ giữa các loài ký sinh trùng đã bắt đầu thay đổi trong đầu những năm 2000, với P. falciparum khai báo giảm đều đặn (từ 3.264 ca trong năm 2002 xuống còn 605 ca trong năm 2011) trong khi P. malariae/ P. knowlesi báo cáo số ca mắc vẫn còn ổn định từ những năm cuối thập niên 90 đến năm 2006 và sau đó gia tăng rõ rệt từ năm 2007.

Mối tương quan nghịch đảo đã được chứng minh giữa số ca mắc ký sinh trùng P. falciparum với P. malariae/ P. knowlesi trong giai đoạn từ năm 2004 đến năm 2011.

Sử dụng dân số bang Sabah ước tính dựa vào tổng điều tra dân số và hộ gia đình ở Malaysia năm 1991, 2000 và 2011, chỉ số mắc P. falciparum và P. vivax đạt đỉnh lần lượt là 16 và 7.36/1000 người/ năm trong thời gian từ năm 1994 ‐ 1995 và giảm xuống lần lượt còn 0,18 và 0,19 trong năm 2011. Điều này hoàn toàn ngược với chỉ số mắc P. malariae/ P. knowlesi đạt đỉnh 0,28/1000 người trong năm 1995, giảm xuống gần 0,24 ‐ 0,04/1000 người từ năm 2000 ‐ 2006 và đã gia tăng trở lại với tỷ lệ mắc là 0,21/1000 người trong năm 2011.

Tỷ lệ tương đối của các loài ký sinh trùng thay đổi đặc biệt trong hai thập kỷ qua, với tỷ lệ nhiễm từng loài ký sinh trùng P. falciparum, P. vivax và P. malariae/ P. knowlesi lần lượt là 70%, 24% và 1% trong tổng số ca báo cáo trong năm 1992 so với 30%, 31% và 35% trong năm 2011. Tổng cộng có 4.4% trong số ca mắc sốt rét là nhiễm phối hợp, với tỷ lệ gia tăng trong những năm qua từ mức độ trung bình 3,98% từ năm 1992 ‐ 2001 lên 5,2% từ năm 2002 ‐ 2011.

Xu hướng sốt rét ở Sabah trong giai đoạn từ năm 1992 ‐ 2011

Trong hơn hai thập kỷ qua nhìn chung xu hướng mắc sốt rét ở 23 huyện thuộc bang Sabah giống nhau, với P. faciparum và P. vivax đã giảm xuống đáng kể ở tất cả các huyện. Khai nhận những ca mắc P. malariae/ P. knowlesi vẫn còn ở mức thấp trong suốt những năm 1990, chiếm tỷ lệ nhỏ hơn 5% trong tổng số ca được báo cáo ở 87% huyện trong những năm 1992 ‐ 1999.

Ngoại trừ Tambunan từ năm 1993‐1994 và Buleran từ 1995‐1998, nơi mà P. malariae/P. knowlesi chiếm 38/255 (15%) và 701/6980 (10%) của những ca sốt rét được khai báo và Tuaran năm 1994 và 1999, nơi xấp xỉ khoảng 6% số ca sốt rét khai báo là P. malariae/P. knowlesi.

Kể từ đầu những năm 2000 hầu hết các huyện đã trãi qua sự gia tăng số ca mắc là P. malariae/P. knowlesi. Sự gia tăng này xuất hiện bắt đầu ở những khu giáp ranh, ở phía Tây Nam gần với Sarawak, nơi mà số ca khai báo gần gấp đôi trong năm 2003 (n = 28) và 2005 (n = 55) và hơn gấp đôi năm 2005 và 2007 (n = 136), đến năm 2011 thì tỷ lệ gia tăng chậm hơn. Khu vực bờ biển miền Tây đến phía Bắc được khai báo xuất hiện có sự gia tăng những vẫn còn ở mức dưới 20/năm từ 2001‐2006 và sau đó gia tăng lên 45 trong năm 2007.

Tiếp tục khu vực Đông Bắc đến phía trên của Borneo, vùng Kudat đã trãi qua sự khác thường nhất và gần đây ghi nhận sự gia tăng P. malariae/P. knowlesi, với số ca tăng từ 2 ‐ 11 ca/năm từ năm 2001 ‐ 2007, 106 trong năm 2008, 245 trong năm 2009 và 276 trong năm 2011. Các huyện ở phía đông của Sabah (khu vực Sandakan và Tawau) ghi nhận P. malariae/P. knowlesi ít hơn, mặc dù có sự gia tăng kể từ năm 2008.

Trong năm 2011 huyện Kudat chiếm số lượng P. malariae/P. knowlesi cao nhất (184,26%), tiếp theo là Ranau (121,17%), Kening (65,9%), Tenom (62,9%) và Kota Marudu (52,74%).

Số ca sốt rét ghi nhận ở các huyện

Phân bố ca số rét theo độ tuổi và giới tính

Đặc điểm dịch tễ học của những trường hợp được ghi nhận theo loài đã được đánh giá từ năm 2007‐2011, khi dữ liệu liên quan được ghi nhận đối với mỗi trường hợp khai báo. Trong giai đoạn này ghi nhận được 16,011 ca sốt rét, mặc dù loài không được ghi sẵn 373 (2.3%). Tất cả những bệnh nhân nhiễm P. malariae/P. knowlesi ở độ tuổi trung bình (31 tuổi) có ý nghĩa cao hơn những bệnh nhân nhiễm P. vivax hoặc P. falciparum (tuổi trung bình là 23 tuổi cho ca nam và nữ, p= 0.001). Nam nhiễm P. malariae/P. knowlesi được chứng minh xấp xỉ phân bố tuổi trung bình, với ý nghĩa và vùng phân tán giá trị lần lượt là 33 tuổi, 30 tuổi và 20 ‐ 45 tuổi.

Trái ngược với nữ giới nhiễm P. malariae/P. knowlesi xuất hiện đã chứng minh sự phân bố ở hai độ tuổi đỉnh cao là 9 ‐ 12 tuổi và 50 tuổi.

Trong khi hầu hết nam giới (71%) nhiễm P. malariae/ P. knowlesi ở độ tuổi giữa 15 tuổi và 50 tuổi, với 13% ca mắc sốt rét xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi và 17% xảy ra ở người trưởng thành trên 50 tuổi, chỉ 50% nữ giới nhiễm sốt rét ở độ tuổi 15 ‐ 50 tuổi, với 28% xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi và 24% xảy ra ở người trưởng thành trên 50 tuổi. Trong số những người trưởng thành trên 15 tuổi nhiễm P. malariae/ P. knowlesi, nữ giới lớn hơn nam giới có ý nghĩa (tuổi trung bình là 43 tuổi và 33 tuổi, p < 0.0001)

Phân bố theo tuổi của P. vivax, P. falciparum và P. malariae/P. knowlesi từ 2007‐2011

Trong số bệnh nhân nhiễm P. vivax/ P. falciparum tuổi trung bình tất cả nữ giới thấp hơn nam giới (trung bình 20 và 24 tuổi đối với nữ và nam với P. vivax, p < 0,0001; và 17,5 và 24 tuổi đối với nữ giới và nam giới với P. falciparum, p < 0.0001). Tuy nhiên với P. malariae/ P. knowlesi nữ giới trưởng thành nhiễm P. vivax lớn hơn so với nam giới trưởng thành (tuổi trung bình 30 tuổi và 27 tuổi với p = 0.002).

Tuổi trung bình của tất cả những bệnh nhân sốt rét tăng dần lên từ độ tuổi trung bình 24 tuổi trong năm 2007 tăng lên 27 tuổi năm 2011. Tỷ lệ bệnh nhân lớn hơn 50 tuổi cũng gia tăng, từ 244/3191 (7.7%) trong năm 2007 lên 364/4135 (8.8%), 345/4009 (8.6%), 244/2644 (9.2%) và 263/2032 (12.9% trong những năm 2008, 2009, 2010 và 2011 (p < 0,0001). Trong số bệnh nhân lớn hơn 50 tuổi, những ca nhiễm P. malariae/P. knowlesi khi tỷ lệtất cả các ca sốt rét ghi nhận gia tăng từ 43/244 (17.6%) trong năm 2007 lên 131/263 (49.8%) trong năm 2011 (p <0.00001).

Một tỷ lệ lớn bệnh nhân nhiễm P. knowlesi/P. malaria là nam (77% so với 73% những bệnh nhân nhiễm P. vivax và P. faciparum, p=0.0007) và tỷ lệ này gia tăng trong độ tuổi từ 15 ‐ 60 tuổi, trong 82% là nam giới, so với 63 ngoài độ tuổi này.

Thay đổi theo mùa

Từ 2007‐2011, ý nghĩa mùa vụ đã được chứng minh cho tất cả các loài ký sinh trùng sốt rét, với số ca ghi nhận nhiều nhất xảy ra trong tháng bảy, tháng tư và tháng sáu lần lượt là P. falciparum (p = 0,0001), P. vivax (p = 0,002) và P. malariae / P. knowlesi (p = 0,0001).

Phân bố sốt rét theo tháng trong năm giai đoạn từ 2007‐2011

Một số vấn đề cần bàn luận

Mặc dù hiện nay loài P. knowlesi đã có nhiều tài liệu chứng minh có mặt ở Sabah, nhưng trước đây sự xuất hiện của loài này theo thời gian đã không được mô tả. Trong nghiên cứu này, cho thấy những trường hợp nhiễm P. knowlesi (báo cáo là “P. malariae” dựa trên kính hiển vi) có thể đã được lưu hành ở mức thấp trong nhiều thập kỷ, một sự gia tăng đáng kể số ca báo cáo đã xảy ra trong thập kỷ qua. Trong khi nhiễm P. knowlesi gia tăng thì trong thời gian này tỷ lệ ghi nhận nhiễm P. vivax và P. falciparum giảm đáng kể. Thực tế, trong thập kỷ qua, đã xảy ra một sự tương quan nghịch đảo mạnh mẽ giữa tỷ lệ nhiễm “P. malariae/ P. knowlesi” và P. falciparum.

Bằng chứng có được không cho phép chúng ta xác định tỷ lệ nhiễm “P. malariae/ P. knowlesi” trong hai thập kỷ vừa qua thực sự là P. knowlesi. Kiểm tra PCR chỉ được thực hiện tại phòng xét nghiệm Sabah trong năm 2005 và không có kết quả xét nghiệm PCR từ các mãu máu sẵn có ở Sabah trước năm 2003 để khẳng định.

Trong những năm 1990, khi tỷ lệ nhiễm P. falciparum và P. vivax cao, có thể là một số lượng đáng kể các trường hợp P. malariae cũng xảy ra. Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây chứng minh rằng, ít nhất là từ năm 2007 kỹ thuật PCR xác nhận P. malariae ở Sabah là rất hiếm. Mặc dù có 8 trường hợp nhiễm P. malariae đã được phát hiện bằng phương pháp PCR từ 49 lam máu “P. malariae” thu thập ở Sabah trong giai đoạn 2003 ‐ 2005 (với 6 trường hợp ở Kudat), 4 nghiên cứu tiếp theo đã xác định chỉ có 8 (0,6%) trường hợp nhiễm P. malariae trong số 1286 bệnh nhân ở Sabah từ 2007 đến 2011.

Một trong những nghiên cứu này chỉ có 4 (0,8%) trường hợp được xác định là dương tính với P. malariae từ 475 bệnh nhân xét nghiệm bằng PCR ở Kudat từ 2009 ‐ 2011, bao gồm 365 bệnh nhân được chẩn đoán dưới kính hiển vi là “P. malariae “. Trong trường hợp khác, P. malariae được phát hiện bằng nested PCR chỉ có 2/318 (0.6%) được chẩn đoán kính hiển vi là P. malariae được đưa đến phòng xét nghiệm đơn vị y tế cộng đồng bang Sabah trong năm 2009. Hơn nữa, sự phân bố theo độ tuổi và giới tính của “P. malariae / P. knowlesi” báo cáo kể từ năm 2007 trong nghiên cứu này là rất giống với những số liệu được mô tả trong một nghiên cứu trước đó ở Kudat, trong đó 345 bệnh nhân nhiễm với P. knowlesi đã được phân tích bằng kỹ thuật PCR.

Với sự phân bố độ tuổi duy nhất của P. knowlesi, điều này chứng tỏ cho thấy rằng phần lớn những người báo cáo nhiễm “P. malariae/ P. knowlesi “, ít nhất là từ năm 2007, đây thực sự là các trường hợp nhiễm P. knowlesi.

Lý do nhóm người lớn tuổi bị ảnh hưởng bởi P. knowlesi trong nghiên cứu này và các nghiên cứu trước đó vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên có thể liên quan đến việc những người lớn tuổi thường xuyên tiếp xúc với rừng nhiều hơn như người nông dân và công nhân đồn điền là những người đại diện cho nhóm tuổi này. Sự phân bố hai đỉnh tuổi của nữ giới nhiễm P. knowlesi yêu cầu điều tra thêm, nhưng có thể có liên quan tiếp xúc rừng thấp hơn trong số những người phụ nữ trưởng thành trẻ tuổi; điều này cũng có thể giải thích cho phát hiện trong nghiên cứu này và các nghiên cứu khác, trong số người trưởng thành nhiễm ký sính trùng sốt rét knowlesi thì nữ giới nhiều tuổi hơn nam giới. Cùng với đó lan truyền từ động vật sang người và từ người sang người cũng có thể giải thích sự phân bố ở hai nhóm tuổi.

Có một vài lý do để giải thích sự nổi lên của ký sinh trùng P. knowlesi:

Sự nhận ra loài này hay quan tâm đến loài này được tăng lên khi các báo cáo gia tăng từ các nguuwoif soi khính hiển vi. Mặc dù không thể loại trừ khả năng này, song tỷ lệ nhiễm sốt rét cao trước đó ở Sabah chắc chắn rằng kỹ năng soi kính hiển vi được duy trì ở mức độ cao. Nó dường như không có thể xảy ra, vì vậy một số lượng lớn lam “P. malariae” đã bị chẩn đoán nhầm là P. vivax hoặc P. falciparum. Thực vậy, trong một nghiên cứu liên quan đến lam máu thu được từ 243 bệnh nhân bằng kỹ thuật PCR đã xác định là P. knowlesi ở Sarawak giữa 2001 ‐ 2006, chỉ có 4,5% và 6,6% bị chẩn đoán nhầm bằng kính hiển vi là P. falciparum và P. vivax và có khả năng là phần lớn các lam máu này đã được báo cáo trước khi gia tăng sự chú ý P. knowlesi. Sự ghi nhận số ca nhiễm phù hợp với xu hướng qua lại giữa các huyện tiếp tục hỗ trợ với độ tin cậy của các báo cáo số liệu dựa trên kính hiển vi và hồ sơ của Trung tâm y tế của bang. Hơn nữa, số lượng và tỷ lệ của tất cả các bệnh nhân sốt rét lớn hơn 50 tuổi gia tăng đáng kể từ giữa năm 2007 và 2011. Trong số những bệnh nhân sốt rét nhiễm P. knowlesi thì nhóm tuổi này chiếm nhiều nhất, phát hiện này phù hợp với sự gia tăng thực sự tỷ lệ các ca nhiễm P. knowlesi và không thể đóng góp gia tăng sự công nhận.

Do đó, chúng tôi tin rằng tỷ lệ nhiễm P. knowlesi đã gia tăng và điều này đã xảy ra là kết quả của sự thay đổi môi trường cùng với tỷ lệ giảm ký sinh trùng gây bệnh sốt rét ở người khác. Phá rừng trên quy mô lớn đã xảy ra ở Sabah đã dẫn đến sự xâm lấn của con người vào những khu vực trước đây có rừng, kết quả làm gia tăng sự tương tác giữa muỗi truyền bệnh và khỉ không đuôi. Hơn nữa, việc loại bỏ môi trường sống cùng với các hoạt động phòng chống sốt rét có thể dẫn đến thay đổi hành vi của véc tơ hoặc chuyển đổi véc tơ điều này đã được thấy ở khu vực Kinabatangan nơi trước đây véc tơ An. balabacensis chiếm ưu thế dần đã được thay thế bởi loài An. donaldi. Cả hai yếu tố này có thể làm tăng cơ hội con người phơi nhiễm với KSTSR P. knowlesi, mặc dù nghiên cứu thêm những véc tơ truyền P. knowlesi ở Sabah là cần thiết.

Cuối cùng, phát hiện trong nghiên cứu này cho thấy rằng tỷ lệ xuất hiện P.knowlesi đã tăng trong thời gian gần đây sau một thời gian dài với diện tích rừng lớn bị tàn phá ở Sabah trong những năm 1970 và đầu những năm 1980, điều này đã góp phần trực tiếp làm cho tỷ lệ nhiễm loài KSTSR P. vivax và P.falciparum giảm và P. knowlesi tăng lên theo xu hướng đó. Để giải thích cho điều này là có thể được bắt nguồn từ việc xem xét mối quan hệ giữa P. falciparum và P. vivax, như tại các khu vực khác tỷ lệ lưu hành P. vivax đã tăng lên trong khi tỷ lệ P. falciparum đã giảm.

Ngoài ra, các nghiên cứu P. vivax và P. falciparum đã chứng minh tỷ lệ nhiễm phối hợp thấp hơn dự kiến và sự xuất hiện theo mùa giữa hai loài ký sinh trùng này là ngược nhau. Những quan sát này cho thấy một sự tương tác “kiềm chế” (inhibitory interaction) giữa P. falciparum và P. vivax, một hiện tượng cũng đã chứng minh trong các nghiên cứu bệnh giang mai sớm mà trong đó P. falciparum đã được tìm thấy ức chế / ngăn chặn ký sinh trùng P. vivax khi cả hai loài cùng gây nhiễm cùng một lúc. Gần đây hơn, Bruce và cộng sự báo cáo rằng trẻ em mắc sốt rét không có triệu chứng đang sống trong vùng lưu hành sốt rét cao đã chứng minh tổng số mật độ ký sinh trùng đếm được tương đối ổn định mặc dù có sự thay đổi mật độ ký sinh trùng của từng cá nhân, đưa ra quy định phụ thuộc vào mật độ.

Tương tự, sự tương tác giữa loài P. knowlesi và P. vivax hoặc P. falciparum có thể giải thích xu hướng bệnh sốt rét ở Sabah, với quy định phụ thuộc vào mật độ có thể giải thích tỷ lệ có triệu chứng P. knowlesi trong nghiên cứu trước đây thấp. Sự xuất hiện của quy định phụ thuộc vào mật độ cũng có thể giải thích do thiếu các báo cáo sớm hơn về tính nghiêm trọng của loài ký sinh trùng “P. malariae”, tương tự như báo cáo từ các vùng khác cho rằng các ca mắc bệnh sốt rét P. vivax nặng tăng trong khi tỷ lệ lưu hành P. falciparum đã giảm.

Ngoài ra, nó có thể là miễn dịch chéo giữa các loài (“cross‐species immunity”) có thể đóng một vai trò quan trọng trong mô hình bệnh sốt rét phổ biến được quan sát ở Sabah. Mặc dù miễn dịch khác loài không thường xảy ra giữa các loài sốt rét ở người, điều đó đã được lập luận rằng mức độ kháng chéo có thể có nhiều khả năng xảy ra giữa các loài lây nhiễm các vật chủ khác nhau. Trong một nghiên cứu liên quan đến huyết thanh từ những người lớn Gambia có miễn dịch cao chống lại P. falciparum, các kháng thể đã được tìm thấy để gắn chặt vào bề mặt thể hoa thị của P. knowlesi, mặc dù sự xâm nhập hồng cầu đã không được ngăn chặn.

Mặc khác, một loạt dữ liệu về liệu pháp sốt rét trong điều trị giang mai thể thần kinh (“neurosyphilis malariotherapy”) đã chứng minh rằng bệnh nhân đã bị nhiễm P. vivax thì ít nhạy cảm với nhiễm P. knowlesi. Mất bảo vệ chéo được cung cấp bởi miễn dịch đối với P. falciparum hay P. vivax có thể đặc biệt có liên quan cho rằng P. knowlesi có xu hướng ảnh hưởng đến người lớn tuổi, trước đó là thường xuyên tiếp xúc với P. falciparum và P. vivax có thể bảo vệ nhóm tuổi này khỏi bị nhiễm trùng loài P. knowlesi.

Việc phát hiện ra một tỷ lệ ca mắc P. knowlesi gia tăng theo sau tỷ lệ giảm của các loài sốt rét khác có liên quan đến việc phòng chống sốt rét ở bất kỳ quốc gia nào nơi mà P. knowlesi được biết xảy ra, trong đó bao gồm gần như tất cả các quốc gia trong khu vực Đông Nam Á. Tại Sabah, P. knowlesi hiện là loài ký sinh trùng gây bệnh sốt rét phổ biến nhất và dựa trên xu hướng hiện tại có thể loài ký sinh trùng này ngày càng tăng, chiếm ưu thế và có thể mở rộng ra các huyện mà trước đây không hề bị ảnh hưởng. Ngoài ra, lan truyền từ người sang người, nếu không xảy ra, có thể trở thành nhiều khả năng như tỷ lệ tiếp tục gia tăng. Tăng cường giám sát chặt chẽ P. knowlesi ở Sabah và các nơi khác là điều cần thiết, bao gồm báo cáo chính xác chẩn đoán kính hiển vi “P. malariae “ như P. knowlesi, như đã được đề cập trước đây, ngoài ra dùng kỹ thuật PCR để xác nhận các trường hợp nghi ngờ. Hơn nữa, cần nghiên cứu thêm để xác định các yếu tố nguy cơ đối với bệnh sốt rét do P. knowlesi, để các chương trình phòng chống bệnh sốt rét có thể bao gồm các chiến lược nhằm giải quyết tỷ lệ mắc ngày càng tăng của loài ký sinh trùng này. Mặc dù Malaysia đã rất thành công trong việc giảm tỷ lệ P. falciparum và P. vivax, nhưng loại trừ bệnh sốt rét sẽ không thể đạt kết quả được trừ khi bệnh sốt rét knowlesi được giải quyết.