Ngày 21/11/2016. Các chỉ thị gen dự đoán thất bại trong điều trị sốt rét (Genetic markers predict malaria treatment failure). Hai nghiên cứu gần đây đăng tại trên Tạp chí The Lancet Infectious Diseases xác định các chỉ thị gen của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum liên quan đến kháng thuốc sốt rét piperaquine.
Theo các nhà nghiên cứu, việc phân loại các chỉ thị phân tử này sẽ giúp họ theo dõi và kiềm chế sự lan rông kháng piperaquine tại Campuchia, nơi sự kết hợp thuốc điều trị dihydroartemisinin‐piperaquine (DHA‐P) dường như đang thất bại. TS. Didier Ménard, Viện Pasteur Campuchia cho biết trong một thông cáo báo chí: “Mặc dùhiện nay kháng piperaquinechỉ giới hạn ở Campuchia là mối quan tâm lớn vì các bệnh nhân sốt rét gần như không thể chữa khỏi, các thuốc điều trị thay thế khan hiếm và giảm tỉ lệ chữa khỏi dẫn đến ký sinh trùng sốt rét tồn tại lâu trong máu, làm tăng khả năng lan truyền kháng thuốc và ảnh hưởng nỗ lực phòng chống và loại trừ sốt rét”.
Khuếch đại gen Plasmepsin 2 và 3 liên quan đến kháng piperaquine(Plasmepsin 2 and 3 gene amplification linked to piperaquine resistance)
Ménard và các đồng nghiệp báo cáo tỷ lệ thất bại DHA‐P cao tới 60% ở Campuchia,các nhà nghiên cứu đã phát động một cuộc điều tra để xác định các chỉ thị phân tử (molecular markers) liên quan kháng thuốc. Họ sử dụng một thử nghiệm sống (survival assay) trong ống nghiệm (in vitro) bằng piperaquine để kiểm tra các hồ sơ về tính nhạy cảm của thuốc của 31 dòng ký sinh trùng được thu thập tại Campuchia vào năm 2012 thấy tăng số lượng các gen plasmepsin 2 và plasmepsin 3 trên nhiễm sắc thể số 14 của các dòng kháng piperaquine. Sự khuếch đại Plasmepsin 2 tiếp tục đánh giá như một dấu hiệu kháng thuốc tiềm năng trong 725 bệnh nhân được điều trị với DHA‐P từ 2009‐2015, xét nghiệm các mẫu máu thu thập trước điều trị thấy bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng với nhiều bản sao của gen plasmepsin 2 gấp 20,4 lần (95 % CI, 9,1‐45,5) nhiều khả năng thất bại điều trị trong thời gian theo dõi 42 ngày. Chỉ thị gen dự đoán kháng piperaquine có độ nhạy 94% và độ đặc hiệu 77%. Trong một phân tích phân lập 1,252 P.falciparum tại Campuchia giai đoạn 2002‐2015, có sự tăng tỷ lệ ký sinh trùng với nhiều gen plasmepsin 2 theo thời gian tương quan mạnh với tăng tỷ lệ thất bại điều trị, hỗ trợ thêm về mối liên kết giữa sự khuếch đại plasmepsin 2 và sự kháng (P <0,0001). Hiệu quả lâm sàng của DHA‐P giảm xuống dưới 90% khi tỷ lệ ký sinh trùng tại chô có nhiều bản sao plasmepsin 2 tăng trên 22%. Trong khi những phát hiện của họ cho thấy các chùm plasmepsin 2 và plasmepsin 3 có thể dự đoán thất bại điều trị thì các nhà nghiên cứu cũng lưu ý mối liên quan khôngphải là bằng chứng cho thấy sự khuếch đại gen plasmepsin gây ra kháng piperaquine. Ménard cho biết trong bản công bố: “Bây giờ chúng ta biết rằng sự khuếch đại của các gen plasmepsin 2 và plasmepsin 3 là một yếu tố quan trọng trong việc xác định bằng cách nào mà piperaquine diệt ký sinh trùng sốt rét tốt như thế, một công cụ di truyền kết hợp marker mới với các chỉ thị kháng artemisinin và mefloquine có thể được sử dụng để theo dõi sự lây lan của kháng thuốc và cung cấp thông tin kịp thời cho các chính sách ngăn chặn”.
Chỉ thị gen củaP.falciparum liên quan đến kháng thuốc sốt rét piperaquine.
Các nhà nghiên cứu xác định thêm marker kháng thuốc (Researchers identify additional resistance marker)
Trong một nghiên cứu riênglẻ, TS. BS. Rick M. Fairhurst thuộc Viện Dị ứng và các bệnh truyền nhiễm, Roberto Amato, Viện Wellcome Sanger Trust, Cambridge, Vương quốc Anh (UK)cùng các cộng sự quan sát mối liên quan giữa sự khuếch đại gen plasmepsin và kháng piperaquine trong một mẫu lớn hơn với 297 ký sinh trùng P.falciparum. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cũng xác định một marker khác về kháng thuốc‐biến thể exo‐E415G trên nhiễm sắc thể 13.Trong nghiên cứu, các nhà khoa học lựa chọn 486 bệnh nhân nhiễm P.falciparum từ 3 tỉnh phổ biến kháng artemisinin và piperaquine (Pursat), đang nổi lên (Preah Vihear) và hiếm gặp (Ratanakiri). Trước khi bệnh nhân bắt đầu điều trị, các nhà nghiên cứu thu thập ký sinh trùng từ các mẫu máu có mức phơi nhiễm piperaquine khác nhau để đánh giá sự tiến triển của kháng thuốc, đồng thời phân tích toàn bộ chuỗi trình tự gen so sánh sự thay đổi trong DNA của ký sinh trùng. Theo các kết quả, ký sinh trùng có nhiều khả năng sống sót khi điều trị DHA‐P nếu chúng có nhiều hơn một bản sao của các gen plasmepsin 2 và plasmepsin 3 cũng như một đột biến trên nhiễm sắc thể 13 (exo‐E415G). Trong một tập hợp con của 133 bệnh nhân với dữ liệu theo dõi hiệu quả lâm sàng trong 63 ngày, cả 2 gen plasmepsin 2 và 3 (tỷ lệ sống sót = 0,41; 95% CI, 0,28‐0,53) và exo‐E415G (tỷ lệ sống sót = 0,38; 95% CI, 0.25‐ 0.51) liên quan với tỷ lệ điều trị thành công thấp. Trong các kết quả khác, các nhà nghiên cứu phát hiện sự phổ biến của các marker kháng thuốc này tăng lên đáng kể tại Pursat và Preah Vihear, nơi DHA‐P được xem như thuốc ưu tiên ít nhất trong 6 năm. Fairhurst cho biết trong thông cáo báo chí: “Bằng cách khảo sát marker kháng piperaquine toàn Đông Nam Á trong thời gian thực, chúng tôi có thể xác định những khu vực DHA‐P sẽ không hiệu quả có thể cho phép các chương trình phòng chống sốt rét quốc gia (NMCP) thực hiện ngay lập tức các khuyến cáo về trị liệu thay thế như artesunate‐mefloquine. Cách tiếp cận này rất quan trọng để loại bỏ ký sinh trùng đa kháng thuốc sốt rét ở khu vực Đông Nam Á trước khi lan tới cận Saharan châu Phi, nơi mức độ lan truyền sốt rét, số ca mắc và chết sốt rét nặng nhất thế giới”.
Mefloquine cộng với piperaquine có thể chống lại sự đề kháng (Mefloquine plus piperaquine may counteract resistance)
Arjen M. Dondorp, MD, thuộc Đơn vị nghiên cứu y học nhiệt đới Mahidol‐Oxford, Khoa Y học nhiệt đới tại Đại học Mahidol, Bangkok và Trung tâm Y học nhiệt đới và sức khỏe toàn cầu tại Đại học Oxford ghi nhận sự khuếch đại gen mdr1 đã luôn vắng mặt trong các ký sinh trùng có sự khuếch đại của gen plasmepsin 2 vàplasmepsin 3. Mặc dù điều này có thể là do sử dụng gián đoạn thuốc mefloquine, ông cho rằng các markers có thể đại diện chống lại cơ chế đề kháng. Nếu vậy, xen kẽ mefloquine và piperaquine hoặc sử dụng các loại thuốc kết hợp ba thuốc có thể là “phương thức điều trị hấp dẫn” (attractive treatment modalities). Dondorp đã viết trong một bài xã luận đi kèm:
“Kháng thuốc sốt rét đe dọa đến các thành tựu thu được đầy ấn tượng trong thập kỷ qua về giảm lây truyền sốt rét do falciparumởTiểu vùng sông Mekong(GMS) tới con số thấp kỷ lục hiện nay, chúng ta phải loại trừ sốt rét do falciparum khỏi khu vực ngay bây giờ trước khi nó trở nên không thể điều trị được”.
Tài liệu tham khảo(References):
Amato R, et al. Lancet Infect Dis. 2016;doi:10.1016/S1473-3099(16)30409-1.
Dondorp AM. Lancet Infect Dis. 2016;doi:10.1016/S1473-3099(16)30414-5.
Witkowski B, et al. Lancet Infect Dis. 2016;doi:10.1016/S1473‐3099(16)30415‐7.
