Dosage of antimalarial drugs used in pregnancy
Pharmacodynamic data on antimalarials used in pregnancy are limited. Available data suggest that pharmacodynamic properties are often altered during pregnancy but the changes are not large enough to require dose adjustment during this time. With quinine, no significant differences in exposure/concentrations were observed during pregnancy. Pharmacokinetic studies of SP used in intermittent preventive treatment in pregnancy (IPTp) in various settings have shown a significant reduction in exposure to sulfadoxine, but results for pyrimethamine exposure are inconsistent. Therefore, no dose adjustment is currently required.
Pharmacokinetic studies of artemether‐lumefantrine; artesunate‐mefloquine; and dihydroartemisinin‐piperaquine phosphate are now available. Most data are also available for artemether‐lumefantrine. These data suggest a reduction in overall exposure during the second and third trimesters. Simulation models suggest that a standard six‐dose regimen of lumefantrine administered over 5 days, rather than 3 days, improves exposure, but these data are insufficient to recommend this alternative regimen at this time.
Dữ liệu về phụ nữ có thai được điều trị với dihydroartemesinin‐piperaquine phosphate còn hạn chế cho thấy sự giảm tiếp xúc với dihydroartemisinin và không có sự khác biệt tổng thể nào trong tiếp xúc với piperaquine phosphate, nhưng sự rút ngắn thời gian bán thải loại trừ (elimination half‐life) của piperaquine đã được ghi nhận. Các dữ liệu về artesunate‐mefloquine không đủ để khuyến nghị điều chỉnh liều. Không có dữ liệu nào về dược động học của artesunate‐amodiaquine ở phụ nữ có thai nhiễm sốt rét P. falciparum, mặc dù sự tiếp xúc với thuốc tương tự nhau giữa phụ nữ có thai và không có thai nhiễm sốt rét P. vivax.
Breastfeeding women
The amount of antimalarial drug that passes into breast milk and is “consumed” by the nursing infant is relatively small. Tetracycline is not recommended for use in nursing mothers because of potential effects on the infant’s bones and teeth. Until more information is available on excretion in breast milk, primaquine phosphate should not be used in nursing women unless the infant has been tested for G6PD deficiency.
Dosage during pregnancy
Pharmacodynamic data on antimalarial drugs used in pregnancy are limited. Available data suggest that pharmacodynamic properties are often altered during pregnancy but the changes are not large enough to require dose adjustment during this time. With quinine, no significant differences in exposure were observed during pregnancy. Pharmacodynamic studies of SP used in intermittent preventive treatment in pregnancy (IPTp) in several settings have shown a significant reduction in exposure to sulfadoxine, but results for pyrimethamine exposure have been inconsistent. Therefore, no dose adjustment is currently required.
Pharmacodynamic studies of artemether‐lumefantrine, artesunate‐mefloquine, and dihydroartemisinin‐piperaquine phosphate are now available. Most data are also available for artemether‐lumefantrine. These data suggest a reduction in overall exposure during the second and third trimesters. Simulation models suggest that a standard six‐dose regimen of lumefantrine administered over 5 days, rather than 3 days, improves exposure, but these data are insufficient to recommend this alternative regimen at this time.
Dữ liệu về phụ nữ có thai được điều trị với dihydroartemesinin‐piperaquine còn hạn chế cho thấy sự giảm tiếp xúc/ phơi nhiễm với dihydroartemisinin và không có sự khác biệt tổng thể nào trong tiếp xúc/ phơi nhiễm với piperaquine, nhưng sự rút ngắn thời gian bán thải loại trừ (elimination half‐life) của piperaquine đã được ghi nhận. Các dữ liệu về artesunate‐mefloquine không đủ để khuyến nghị điều chỉnh liều. Không có dữ liệu nào về dược động học của artesunate‐amodiaquine ở phụ nữ có thai nhiễm sốt rét P. falciparum, mặc dù sự tiếp xúc/ phơi nhiễm với thuốc tương tự nhau giữa phụ nữ có thai và phụ nữ không có thai nhiễm sốt rét P. vivax
Evidence supporting recommendations
The available data are insufficient to assess using the GRADE approach, as there is no/little evidence for alternative treatments with ACT. Safety assessments from published prospective data on 700 women exposed/exposed to the drug during the first trimester of pregnancy did not show any adverse events of artemisinin derivatives on pregnancy or the health of the fetus or newborn.
If half of the exposures occurred during the sensitive period of the embryo (4‐9 weeks after conception), the available data would only be sufficient to exclude a 4.2‐fold increased risk of any detectable birth defect (assuming a background incidence of 0.9%).
Other factors to consider
The limited data available on the safety of artemisinin derivatives in early pregnancy allow reassuring pregnant women that there is no need to be overly concerned when advising them after accidental exposure to an artemisinin derivative in the first trimester of pregnancy. They should not seek abortion for this reason. In the absence of sufficient data on the safety of artemisinin derivatives in the first trimester of pregnancy, the Guideline Development Group is unable to make any recommendations other than to reiterate the status quo.
Previous data suggest that the antimalarials considered safe in the first trimester of pregnancy are quinine, chloroquine, clindamycin and proguanil. This data has not been reviewed in the development of this guideline. The limited data on the safety of artemisinin derivatives in early pregnancy allow reassuring pregnant women that they need not be overly concerned when counselling them after “accidental exposure” to an artemisinin derivative in the first trimester. They do not need to have an abortion for this reason.
Rationale for the recommendation
Because there are insufficient data on the safety of artemisinin derivatives in the first trimester of pregnancy, the Guideline Development Group was unable to make any recommendations other than to reiterate the status quo .
Children and newborn
Artemisinin derivatives are safe and well tolerated in infants. The choice of ACT therapy therefore depends largely on the safety and tolerability of the concomitant drug. SP (in combination with artesunate) should be avoided in the first weeks of life because it competes with bilirubin and may exacerbate neonatal hyperbilirubinemia. Primaquine should be avoided in the first 6 months of life (although there are no data on its toxicity in neonates) and tetracycline should be avoided throughout the neonatal period.
Except for the above cases, no other currently recommended antimalarial drug has been shown to have serious toxicity in neonates.
Việc chậm trễ trong điều trị sốt rét do P. falciparum ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh có thể gây hậu quả chết người, đặc biệt là đối với những ca nhiễm nghiêm trọng hơn. Dù có những rủi ro được đề cập ở trên, không nên trì hoãn việc điều trị với những loại thuốc hiệu quả nhất có sẵn. Trong quá trình điều trị cho trẻ nhỏ, điều quan trọng là đảm bảo liều lượng chính xác và ghi chép lại liều thuốc đã dùng, vì trẻ sơ sinh dễ có khả năng nôn hoặc ợ rathuốc sốt rét hơn so với trẻ lớn hơn hoặc người lớn. Vì thể tích, độ đặc, mùi vị và khả năng dung nạp đường tiêu hóa là những yếu tố quan trọng quyết định việc trẻ nhỏ có giữ lại được thuốc trong người hay không. Những người mẹ thường cần được tư vấn về kỹ thuật sử dụng thuốc và tầm quan trọng của việc sử dụng lại thuốc nếu bị nôn/ợ ra trong vòng 1 giờ sau khi dùng. Vì sự suy giảm ở trẻ sơ sinh có thể xảy ra nhanh chóng, nên sử dụng ngưỡng điều trị ngoài đường tiêu hoá ở mức thấp hơn nhiều.
Optimal antimalarial dose in children
Although body surface area‐based dosing is recommended for many drugs in young children, for simplicity, standard doses per kilogram of body weight have been used for antimalarial drugs in all patients, including young children and neonates. This method does not take into account changes in drug distribution that occur during development. This results in currently recommended doses of lumefantrine, piperaquine, SP, artesunate, and chloroquine that result in lower drug concentrations in young children and neonates than in older patients.
Previous dosage regimens using dihydroartemisinin‐piperaquine phosphate in uncomplicated malaria and artesunate in severe malaria have been recommended to improve drug exposure in this population. However, the available evidence for artemether‐lumefantrine, SP, and chloroquine does not suggest a need for dosage changes at this time, but young children should be closely monitored, as reduced drug exposure may increase the risk of treatment failure. Limited studies with amodiaquine and mefloquine have not shown a significant effect of age on plasma concentrations.
In community situations where parenteral treatment is necessary but not possible, such as in infants and young children who are vomiting antimalarials repeatedly or are too weak to swallow or are seriously ill, rectal artesunate should be used and the patient transferred to a health facility that can provide parenteral treatment. The use of rectal artesunate as a single dose before referral reduces the risk of death and neurological disability, provided this initial treatment is followed by appropriate parenteral antimalarial treatment in the hospital.
Further evidence of pre‐referral treatment with artesunate and other antimalarials.
Optimal antimalarial drug dosage for infants
See recommendations for infants under 5 kg in weight below.
Optimal antimalarial drug dosage for malnourished children
Bệnh sốt rét và suy dinh dưỡng thường xuyên cùng tồn tại với nhau. Suy dinh dưỡng có thể dẫn đến liều dùng không chính xác khi dựa trên độ tuổi (liều có thể quá cao đối với một em bé có cân nặng thấp so với độ tuổi) hoặc trên cân nặng (liều có thể quá thấp đối với một em bé có cân nặng thấp so với độ tuổi). Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về hiệu lực của các loại thuốc sốt rét được tiến hành trong các quần thể và bối cảnh có tỷ lệ trẻ suy dinh dưỡng cao, nhưng hiếm khi có nghiên cứu về sự phân bố của các loại thuốc, đặc biệt là trong các cá nhân suy dinh dưỡng, và những đối tượng trẻ nhỏ này hiếm khi được phân biệt giữa suy dinh dưỡng cấp tính và mạn tính. Sự hấp thụ đường uống các loại thuốc có thể bị giảm nếu bệnh nhân bị tiêu chảy hoặc nôn mửa, hoặc quá trình lưu thông ruột nhanh hoặc thoái hóa niêm mạc ruột non.
Absorption of intramuscular and possibly rectal drugs may be slower, and reduced muscle mass may make repeated intramuscular doses difficult in malnourished patients. The volume of distribution of some drugs may be larger and serum concentrations lower. Hypoalbuminemia may reduce protein binding and enhance metabolic clearance, but concurrent poor liver function may reduce the metabolism of some drugs; the ultimate consequences of this sequence of events are unknown.
Small studies of the pharmacokinetics of quinine and chloroquine have shown alterations in malnourished individuals to varying degrees. Studies of SP in IPTp and of amodiaquine monotherapy and dihydroartemisinin‐piperaquine phosphate have shown reduced efficacy in malnourished children. A pooled analysis of individual patient data showed that lumefantrine concentrations on day 7 were lower in malnourished children under 3 years of age than in well‐nourished children and adults.
Although these results are concerning, they are not sufficient to guide dose adjustments (on a mg/kg body weight basis) for any antimalarial drug in malnourished patients.
Newborns under 5kg in weight (2015)
Các đặc tính dược lực học của nhiều loại thuốc trên trẻ sơ sinh khác biệt rõ rệt so với người lớn do sự thay đổi sinh lý xảy ra trong năm đầu đời. Liều lượng chính xác đặc biệt quan trọng đối với trẻ sơ sinh. Thuốc sốt rét duy nhất bị cấm sử dụng đối với trẻ sơ sinh (<6 tháng) là primaquine.
ACT is recommended and should be administered in mg/kg body weight doses to all infants, including those weighing less than 5 kg, with close monitoring of therapeutic response. The lack of pediatric formulations of most antimalarials often results in the need to split adult tablets, which may result in inaccurate dosing. When available, pediatric formulations and strengths should be preferred, as they improve the efficacy and accuracy of ACT dosing.
Evidence for this Decision & Evidence Supporting the Recommendation
The available data are not suitable for assessment using the GRADE method.
Trong hầu hết, nghiên cứu lâm sàng, các nhóm con của trẻ sơ sinh và trẻ em lớn hơn không được tách biệt và các bằng chứng cho trẻ sơ sinh (<5 kg) là không đủ để tin tưởng vào các đề xuất điều trị hiện tại. Tuy nhiên, bất chấp những vấn đề này, trẻ sơ sinh cần được điều trị nhanh chóng và hiệu quả khi bị sốt rét. Có ít bằng chứng cho thấy artemether‐lumefantrine và dihydroartemisinin‐piperaquine đạt được nồng độ huyết tương thấp hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ em và người lớn.
Other factors to consider
The Guideline Development Group considered that the available evidence was too limited to make a formal evidence assessment at this stage and that no changes beyond the current status could be recommended. Further research is needed.
Điều trị cho trẻ sơ sinh nặng dưới 5 kg mắc sốt rét P. falciparum chưa biến chứng bằng ACT. Liều thuốc điều chỉnh theo cân nặng phải đạt được liều mục tiêu cùng số mg/kg khối lượng cơ thể như dùng cho trẻ em nặng 5 kg.
HIV co‐infected patients
There is considerable geographic overlap between people with malaria and HIV, and many are co‐infected. HIV‐associated immunosuppression can lead to more severe manifestations of malaria. In pregnant women with HIV, the negative impact of malaria on birth weight is amplified. In areas of stable malaria transmission, HIV‐infected individuals with partial immunity to malaria have higher malaria incidence and parasite density, whereas in areas of stable transmission, HIV infection is associated with an increased risk of severe malaria and death compared with malaria.
Currently, there is limited information on how HIV infection affects response to ACTs. Previous studies have shown that HIV‐related immunosuppression is associated with reduced response to antimalarial drugs. However, there is insufficient information to change general recommendations for antimalarial treatment in patients co‐infected with HIV/AIDS.
Tuberculosis co‐infected patient
Rifamycins, especially rifampicin, are potent CYP3A4 inducers and have weak antimalarial activity. Concomitant use of rifampicin with quinine for the treatment of malaria in adults has been associated with a significant reduction in quinine exposure and a fivefold higher rate of relapse. Similarly, concomitant use of rifampicin with mefloquine in healthy adults was associated with a threefold reduction in mefloquine exposure. In adults co‐infected with HIV and tuberculosis and treated with rifampicin, the use of artemether‐lumefantrine resulted in a significant reduction in artemether, dihydroartemisinin, and lumefantrine exposure (9‐fold, 6‐fold, and 3‐fold, respectively). There is currently insufficient evidence to change current mg/kg body weight dosing recommendations. However, because these patients are at high risk of reinfection, they should be closely monitored.
There are increasing data on the use of artemether‐lumefantrine with antiretroviral therapy. A study of children with uncomplicated malaria in a high‐transmission area of Africa showed a reduced risk of malaria relapse after artemether‐lumefantrine treatment in children receiving antiretroviral therapy with lopinavir‐ritonavir compared with antiretroviral therapy with non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Pharmacokinetic evaluations in these children and in healthy volunteers showed significantly higher exposure to lumefantrine and significantly reduced exposure to dihydroartemisinin when combined with lopinavir‐ritonavir antiretroviral therapy, but without adverse outcomes. In contrast, efavirenz antiretroviral therapy was associated with a two‐ to fourfold reduction in exposure to lumefantrine in healthy volunteers and in adults and children with malaria, with an increased rate of post‐treatment relapse of malaria. Close monitoring is required when using this drug.
Dose escalation of artemether‐lumefantrine during antiretroviral therapy with efavirenz has not been studied. Exposure to lumefantrine and antiretroviral therapy with NNRTIs, specifically nevirapine and etravirine, did not show consistent changes requiring dose adjustment.
Studies of quinine coadministered with lopinavir‐ritonavir or ritonavir alone in healthy volunteers have yielded conflicting results. The combined data are insufficient to make recommendations for dose adjustment. Single‐dose administration of atovaquone‐proguanil with efavirenz, lopinavir‐ritonavir, or atazanavir‐ritonavir has been associated with decreases in area under the concentration‐time curve for atovaquone (two‐ to fourfold) and proguanil (twofold), which may affect therapeutic or prophylactic efficacy. There is insufficient evidence to change the current recommended dose on a mg/kg basis; however, these patients should be closely monitored.
Travelers without malaria immunity
Các du khách mắc bệnh sốt rét thường là những người không có miễn dịch sốt rét và sống trong các thành phố ở các nước bệnh lưu hành với ít hoặc không có sự lan truyền hoặc là du khách đến từ các quốc gia không có bệnh lưu hành và đang đi đến các khu vực có lan truyền sốt rét. Cả hai nhóm đều có nguy cơ cao mắc sốt rét ác tính là điều cần lưu ý. Ở các nước có bệnh sốt rét lưu hành, họ nên được điều trị theo hướng dẫn từ Chính sách thuốc Quốc gia, với điều kiện là liệu pháp được khuyến nghị có tỷ lệ chữa khỏi gần đây là > 90%.
Những du khách trở về một quốc gia không có bệnh lưu hành sau đó mắc sốt rét là một vấn đề đặc biệt và tỷ lệ tử vong ca bệnh này thường cao. Các bác sĩ ở các khu vực không có sốt rét có thể “không quen”hay hiếm khi “đối mặt” với bệnh sốt rét và việc chẩn đoán thường sẽ bị trì hoãn và các loại thuốc sốt rét hiệu quả có thể không được đăng ký hoặc có thể không có sẵn. Tuy nhiên, việc ngăn chặn sự lan truyền hoặc sự xuất hiện sự kháng thuốc không có ý nghĩa ở các khu vực không có bệnh này lưu hành. Nếu bệnh nhân đã sử dụng thuốc phòng bệnh trước đó, thuốc cùng loại không nên được sử dụng để điều trị. Điều trị sốt rét P. vivax, P. ovale và P. malariae cho các du khách nên giống như điều trị cho bệnh nhân ở các khu vực bệnh lưuhành.
Delays in treatment may occur because of the scarcity of artesunate, artemether or quinine for the treatment of severe malaria in non‐endemic areas. If only parenteral quinidine is available, it should be used but with careful clinical and electrocardiographic monitoring.
Studies have consistently demonstrated that the five WHO‐recommended ACTs (WHO, 2015) have PCR‐corrected treatment failure rates of less than 5% when administered in settings without resistance to the accompanying drug (high‐quality evidence).
OTHER FACTORS TO CONSIDER
The Guideline Development Group reviewed and concluded that the superiority of ACTs over non‐ACTs in endemic settings is applicable to travelers from non‐endemic areas.
Mật độ KSTSR trong máu cao (hyperparasitaemia) chưa biến chứng xuất hiện ở những bệnh nhân cómật độ ký sinh trùng ≥ 4% nhưng không có dấu hiệu SRAT. Họ có nguy cơ cao bị SRAT vì thất bại điều trị và được coi là nguồn cơn chính của tình trạng kháng thuốc sốt rét. Trong sốt rét do P.falciparum, nguy cơ tiến triển thành SRAT với suy đa tạng sẽ tăng lên khi mật độ KSTSR tăng. Ở các vùng có mức độ lan truyền bệnh thấp, tỷ lệ tử vong gia tăng khi mật độ KSTSR vượt quá 100.000/μL (~2% hồn cầu nhiễm).
Trên biên giới phía Tây Bắc Thái Lan, trước khi xuất hiện liệu pháp thuốc ACT, mật độ KSTSR trong máu > 4% mà không có dấu hiệu SRAT có liên quan đến tỷ lệ tử vong 3% (cao khoảng 30 lần hơn so với sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng với mật độ KSTSR thấp hơn) và tăng sáu lần nguy cơ thất bại trong điều trị. Mối liên hệ giữa mật độ KSTSR và các yếu tố nguy cơ phụ thuộc vào bối cảnh dịch tễ học: Tại những vùng có sự lan truyền bệnh cao hơn, nguy cơ phát triển sốt rét ác tính ở những bệnh nhân có mật độ ký sinh trùng cao thì thấp hơn, nhưng “mật độ KSTSR cao, chưa biến chứng” vẫn liên quan đến tỷ lệ thất bại trong điều trị cao đáng kể.
Bệnh nhân có mật độ KSTSR trong máu từ 4‐10% hồng cầu nhiễm và không có dấu hiệu sốt rét ác tính (SRAT) cần được theo dõi chặt chẽ và nếu khả thi thì nên nhập viện. Họ có tỷ lệ thất bại điều trị cao, những người không có miễn dịch như du khách và những người sống trong bối cảnh lan truyền thấp với mật độ ký sinh trùng trong máu > 2% cũng có nguy cơ gia tăng và cần được chú ý chặt chẽ. Mật độ KSTSR > 10% được coi là biểu hiện của SRAT ở mọi bối cảnh.
Making general recommendations for the treatment of uncomplicated high parasitemia is difficult for several reasons: Identifying these patients requires accurate quantitative parasitaemia (they cannot be identified by semi‐quantitative thick smear counts or RDTs), the risk of developing severe malaria varies from patient to patient, and the risk of treatment failure varies from patient to patient.
Furthermore, little information is available on treatment response in uncomplicated high parasitemia. Since the artemisinin component of ACT is essential in preventing progression to severe malaria, adequate uptake of the first dose must be ensured (atovaquone‐proguanil monotherapy should not be used in travelers with uncomplicated high parasitemia). Prolonged treatment is the most effective approach overall; both longer durations of ACT and pretreatment with oral or parenteral artesunate prior to the standard 3‐day ACT regimen have been used effectively.
